Activation de AHR et mécanismes d’altération cellulaire dans le modèle de myasthénie – ATM

Les facteurs environnementaux (perturbateurs endocriniens) à travers leur récepteur nucléaire, Aryl hydrocarbon (AhR), peuvent réguler le système immunitaire et contribuent au développement de pathologies auto-immunes (PAIs). Les expositions prénatales ou précoces peuvent influencer plus tard dans la vie, le système immunitaire et l'incidence des PAIs. Les effets de l'activation de AhR ont été largement étudiés pour les lymphocytes T mais quasiment négligés pour les cellules responsables de la différenciation des lymphocytes T, les cellules épithéliales thymiques (CET, cellules de la tolérance immunitaire centrale). L’auto-immunité est une combinaison de la perte de tolérance immunitaire centrale à des composants cellulaires ou tissulaires avec le déséquilibre des populations lymphocytaires T. L’équipe 1 du consortium a démontré que les œstrogènes modulent la tolérance immunitaire centrale et entretiennent la susceptibilité aux PAIs.
La myasthénie auto-immune (MG) est un prototype de PAI caractérisée par des faiblesses musculaires dues aux auto-anticorps ciblant des composants de la jonction neuromusculaire, principalement le récepteur de l'acétylcholine (AChR). Dans cette pathologie, le thymus est le site du déséquilibre des lymphocytes T, de la perte de tolérance immunitaire et de la production d'auto-anticorps. Les auto-anticorps altèrent la transmission des messages entre le nerf et le muscle, la régénération musculaire et la fonction des cellules souches musculaires (MuSC)..
Nos données préliminaires montrent que AhR est activé dans les deux tissus impliqués dans les événements physiopathologiques de la MG.
Il est démontré aussi que AhR module l’expression de gènes impliqués dans l'adaptation musculaire à l'entraînement physique et la régénération musculaire (MuSC).
Dans le projet ATM, nous émettons l'hypothèse que dans la MG, l'activation de AhR
1- induit une rupture des mécanismes de tolérance immunitaire centrale ce qui contribuent au développement de cette maladie
2- induit dans le muscle, une aggravation de la pathologie, en altérant la fonction des MuSC et la physiologie musculaire.
Dans le WP1, nous étudierons l'impact de l'activation de AhR sur la physiologie des CETs humaines issues de cultures primaires (prolifération, viabilité, apoptose) et la fonction des CETs dans la tolérance centrale (expression de Aire, Fezf2 et des antigènes spécifiques de tissus). Les données obtenues in vitro seront validées par l'évaluation chez la souris (Wild-type et AhR-/-), de l'homéostasie des CETs (sous-populations de CETs par analyse Cytof), de la capacité thymique à générer des lymphocytes T (analyse TREC), et par conséquent, de la susceptibilité à une PAI (myasthénie auto-immune expérimentale (EAMG) et thyroïdite expérimentale (incidence, scores clinique, anticorps)).
Dans le WP2, nous étudierons, in vitro, l'impact de l'activation de AhR sur les MusC et la physiologie des myoblastes (prolifération cellulaire, différenciation et signature moléculaire de l'exposition par analyse transcriptomique (RNA seq)). Pour valider, les voies de transduction et les interactions cellulaires identifiées, deux modèles de souris AhR spécifiques des cellules seront établis et soumis à l’EAMG. Dans ces modèles, nous évaluerons la fonction musculaire (force), la quiescence des MuSCs, la prolifération et la différenciation, la régénération musculaire après une lésion et la signature moléculaire des cellules MusCs purifiées.
Notre projet ATM améliorera les connaissances sur les mécanismes cellulaires, moléculaires et physiologiques contrôlés par les hormones sexuelles en combinaison avec des facteurs environnementaux conduisant à une perturbation de la tolérance immunitaire centrale et des altérations musculaires.
Ce projet mettra en lumière la contribution des composantes environnementales dans l'augmentation des pathologies auto-immunes et des troubles musculaires qui représentent l'une des principales causes d'invalidité dans le monde.