Restauration de la tolérance au soi dans le diabète auto-immun par l’utilisation de médiateurs pro-résolutifs dérivés de l’efférocytose de cellules apoptotiques – DIAPOP

Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie chronique auto-immune touchant les enfants et les jeunes adultes et résultant de la destruction sélective des cellules ß pancréatiques sécrétrices d'insuline par les lymphocytes T autoréactifs. Le traitement actuel consiste en l'administration d'insuline exogène mais est imparfait et conduit à des maladies dégénératives fréquentes. Le développement du DT1 est corrélé à une immunorégulation défectueuse caractérisée par un déclin des fonctions suppressives des lymphocytes T régulateurs CD4+Foxp3+ (Tregs) et une résistance accrue des lymphocytes T pathogènes à la régulation exercée par les Tregs et le TGFß. La découverte de thérapies novatrices permettant de réengager des mécanismes régulateurs efficaces contrôlant durablement l’autoréactivité anti-cellule ß demeure un objectif à atteindre.
Nous avons démontré que l'injection de cellules apoptotiques permet de contrôler le développement de maladies immunitaires. Cette thérapie utilise un mécanisme physiologique appelé efférocytose, c'est-à-dire l'élimination des corps apoptotiques par les macrophages, participant ainsi à la résolution naturelle de l'inflammation par la production de médiateurs pro-résolutifs. Nous avons reproduit ce mécanisme in vitro en cultivant des macrophages avec des cellules apoptotiques. Injecté dans des modèles de maladies inflammatoires chroniques, le surnageant de culture (SuperMApo, brevet WO2014106666, dont le développement clinique sera assuré par la start’up MED'INN’ Pharma) stoppe la maladie et induit la réparation des tissus. Sur la base de ces données encourageantes, nous postulons que l'administration de médiateurs pro-résolutifs pourrait représenter une stratégie thérapeutique efficace et innovante pour contrôler les réponses auto-immunes anti-cellules ß caractéristiques du DT1.
Pour tester cette hypothèse, nous effectuerons des analyses exploratoires chez la souris non-obese diabetic (NOD) qui renseigneront les études chez l’homme menées en parallèle. Nous évaluerons d'abord la capacité des macrophages de souris NOD à produire des médiateurs pro-résolutifs après efferocytose de cellules apoptotiques. En plus du TGFß, nous effectuerons une analyse lipidomique pour identifier les médiateurs lipidiques pro-résolutifs spécialisés (SPMs) contenus dans le SuperMApo et nous mesurerons l'impact de certains SPMs sur les cellules présentatrices d‘antigènes (APCs) ou lymphocytes T effecteurs ou régulateurs de la souris NOD. Deuxièmement, nous évaluerons l'efficacité thérapeutique du SuperMApo dans le DT1. Les souris NOD seront traitées avec le SuperMApo à différents stades de la maladie, depuis le sevrage jusqu'au diabète avéré. L'apparition ou la rémission du diabète seront mesurées et des études mécanistiques in vitro et in vivo évalueront l'induction d’une immunorégulation efficace (APCs tolérogènes, Tregs). De plus, le profil en SPMs sérique sera étudié pour appréhender son utilisation en tant que biomarqueur potentiel de la progression du diabète et de la réponse au traitement par SuperMApo. Troisièmement, nous produirons du SuperMApo humain à partir de cellules de patients DT1 et nous le comparerons au SuperMApo de sujets sains en termes de composition en TGFß et SPMs ainsi que d’impact sur les APCs et les fonctions des cellules T. Parallèlement, la signature SPM du sérum de patients DT1 sera déterminée pour identifier des différences qualitatives/quantitatives qui pourraient, en complément des études chez la souris, fournir de nouveaux biomarqueurs du DT1.
Ce projet bénéficiera de l'expertise complémentaire de Sylvaine You (DT1, immunothérapie, souris NOD), de Sylvain Perruche (cellules apoptotiques, résolution, SuperMApo) et de Charles N. Serhan (lipidomique, SPMs).