Mécanotransduction des cellules souches adipeuses et applications pour l’ingénierie tissulaire – MecanoAdipo

L'obésité affecte environ 10% de la population mondiale, en association fréquente avec le syndrome métabolique. La croissance adipeuse en réponse à une alimentation riche en graisses est causée par deux mécanismes distincts: l’hypertrophie (augmentation de la taille des cellules) et l’hyperplasie (augmentation du nombre de cellules). Les adipocytes sont caractérisés par une aptitude unique à l'expansion de leur volume (d’un facteur 30) lors de l'accumulation de triglycérides. Par conséquent, dans les coussinets adipeux, les adipocytes hypertrophiques génèrent une contrainte mécanique transmise aux cellules résidentes, dont les cellules souches adipeuses. De plus, il est reconnu qu'un mode de vie sédentaire potentialise la croissance adipeuse, alors que l'exercice (associé à des modes dynamiques de sollicitation des tissus) a l'effet inverse. Ces deux observations, prises à l'échelle des cellules ou des organismes, nous amènent à revisiter l'influence des contraintes mécaniques générées en interne ou appliquées de l’extérieur sur la croissance adipeuse. En d'autres termes, l'hyperplasie adipeuse est-elle dépendante de la mécanotransduction des cellules souches adipeuses?
Le projet MecanoAdipo vise à: 1) élucider le rôle des signaux mécaniques dans l'hyperplasie adipeuse associée à l'obésité; 2) élucider la base moléculaire de la mécanotransduction des cellules souches adipeuses; 3) concevoir une stratégie d'ingénierie tissulaire optimale pour la greffe des tissus mous. Notre approche combine des stratégies expérimentales in vitro et in vivo complémentaires permettant d’aborder le rôle physiologique de Piezo1 dans la mécanotransduction des cellules souches adipeuses. L'objectif 1 sera atteint en prenant l’avantage de manipulations génétiques des cellules souches adipeuses et la mise en œuvre d'essais micromécaniques couplés à de la microscopie optique à haute résolution sur des systèmes de culture multicellulaires 2D et 3D. L’objectif 2 consiste à disséquer les mécanismes de l'hyperplasie adipeuse d'une manière intégrée et multi-échelles, du niveau moléculaire à l'échelle tissulaire. Guidés par des résultats préliminaires non ambigus, notre hypothèse de travail postule que le canal ionique mécanosensible Piezo1 pourrait jouer un rôle régulateur majeur dans la prolifération et /ou la différenciation des précurseurs adipeux. Piezo 1 est impliqué dans la transduction mécanosensorielle ainsi que dans une variété de maladies génétiques. Cependant aucune information n’est disponible concernant son rôle possible dans le contrôle du poids corporel. L’objectif 3 repose sur le développement d'organoïdes 3D de cellules souches adipeuses pour ré-implantation chez la souris, afin d’établir une preuve de concept pour l'ingénierie des tissus mous et les applications en médecine régénérative.
Notre consortium transdisciplinaire possède les connaissances, équipements, et forces collaboratives nécessaires au succès de ce programme de recherche. Il rassemble : i) des biophysiciens focalisés sur la bio-microfluidique et la biophotonique pour l'ingénierie tissulaire (P. Nassoy); ii) physiologistes avec une expertise reconnue dans le domaine des canaux ioniques mécanosensibles et leur rôle physiopathologique (E. Honoré), et iii) des mécano-biologistes, pionniers de l'utilisation de tissus 2D modèles sur micro-patrons (B. Ladoux).
En bref, la collection de données précises et leur intégration multi-échelles devrait nous permettront d'acquérir de nouvelles connaissances importantes sur la mécanotransduction de cellules souches adipeuses. Nous anticipons que nos résultats vont ouvrir une nouvelle voie pour la découverte et le développement de stratégies alternatives basées sur la modulation pharmacologique de Piezo1 pour combattre l'obésité et améliorer les procédures d'ingénierie des tissus mous.