Sondes Protéomiques pour l’Elucidation des Interactions Polyphénol-Protéines – Vers le Développement d’Agents Thérapeutiques à Base de Polyphénols – POLYPHENOLPROT

Les polyphénols présents dans les plantes alimentaires sont reconnus pour exprimer des effets protecteurs sur la santé humaine en raison de leurs capacités à réduire l’incidence des maladies cardiovasculaires, cancers, désordres neurologiques et métaboliques, dégradations de la peau et des os liées au vieillissement. Ceci est une des principales raisons pour laquelle l’Organisation Mondiale de la Santé recommande aujourd’hui la consommation de cinq fruits et/ou légumes par jour, un message de santé publique régulièrement relayé dans les média par le Ministère de la Santé. Paradoxalement, le potentiel d’utilisation clinique de ces substances naturelles en tant que médicaments n’est toujours pas exploité, principalement à cause d’idées reçues sur leur manque de sélectivité, possible toxicité, et faible biodisponibilité, qui les cantonnent aux simples rôles d’antioxydants naturels en tant que suppléments alimentaires ou additifs dans des formulations parapharmaceutiques ou cosmétiques. Néanmoins, il est aujourd’hui clairement démontré que les mécanismes par lesquels les polyphénols expriment leurs actions protectrices, voire curatives, contre de nombreuses pathologies ne sont pas simplement dus à leur pouvoir antioxydant, mais résultent aussi de leur aptitude à se lier de manière spécifique aux protéines. Cependant, la nature même et a fortiori les modes de liaison de/à ces protéines restent dans la plupart des cas inconnus, et le caractère multi-cibles des polyphénols est rarement pris en considération dans les études rapportant leurs activités. Cet état de fait est un frein à la compréhension des véritables effets biologiques des polyphénols et, par conséquent, au développement de nouveaux agents thérapeutiques à base ou inspirés de polyphénols.

L’objectif global du projet interdisciplinaire POLYPHENOLPROT est de combler ce manque critique de connaissances via la conception et l’utilisation de séries de sondes équipées de polyphénols appartenant à différentes classes structurales et adaptées aux techniques modernes de protéomique chimique. Cette “boîte à outils” servira de levier technologique pour accélérer l’exploration des polyphénols en tant qu’agents multi-cibles via l’identification des gammes de protéines cellulaires avec lesquelles un polyphénol donné interagit pour induire des réponses phénotypiques favorables.

POLYPHENOLPROT concernera notamment l’utilisation de certaines de ces sondes pour évaluer le potentiel thérapeutique d’un polyphénol à action contre l’actine, l’ellagitannin C-glucosidique vescalagine, contre l’ostéoporose, une maladie dégénérative du squelette osseux, qui est aujourd’hui devenue un problème majeur de santé publique en raison d’une population mondiale vieillissante et des effets secondaires délétères associés à l’utilisation des médicaments disponibles. Les applications en protéomique chimique de ces sondes porteuses de polyphénols nous permettront d’élucider le mode d’interaction entre la vescalagine et l’actine, d’identifier les protéines autres que l’actine avec lesquelles la vescalagine se lie dans les cellules osseuses, et de révéler, grâce à une analyse des données protéomiques obtenues par la biologie des systèmes, les voies de signalisation et métaboliques cellulaires impactées par la présence de ce polyphénol. Cette même approche chimioprotéomique sera suivie pour revisiter le potential bioactif de deux autres polyphénols bien connus de classes structurales différentes, le stilbénoïde resvératrol et le flavonoïde gallate d’épigallocatéchine.

La réalisation de POLYPHENOLPROT nécessitera des efforts concertés en chimie organique de synthèse, biologie cellulaire, protéomique, bioinformatique, et biologie des systèmes. Son succès permettra d’obtenir, pour la première fois, une compréhension holistique des effets biologiques des polyphénols, et d’établir les bases solides d’une quête scientifique vers le développement de nouveaux agents thérapeutiques multi-cibles à base de polyphénols.