Chimie dynamique constitutionnelle pour les structures d'acides nucléiques – DYCONAS

Les structures « non-canoniques » de l’ADN et de l’ARN, telles que les G-quadruplexes (G4) et les structures en « épingles à cheveux » formées par des répétitions de tri-, tétra- ou oligonucléotides, représentent des cibles d’intérêt thérapeutique dont les fonctions biologiques peuvent être modulées par des petites molécules (ligands). Néanmoins, la plupart des ligands connus, développés par la conception rationnelle ou par la chimie combinatoire, ne sont pas assez sélectifs, notamment en ce qui concerne la différentiation entre les différents isomorphes de G4-ADN et G4-ARN. Le projet DYCONAS vise le développement d’une méthodologie de chimie dynamique constitutionnelle (CDC) pour la synthèse de ligands des structures non-canoniques de l’ADN et de l’ARN « guidée par la cible ». L’originalité du DYCONAS réside en l’utilisation de l’échange d’acylhydrazones pour la génération de bibliothèques dynamiques combinatoires, ce qui permet de les adapter aux différentes cibles biomoléculaires et de couvrir une large gamme de structures de potentiels ligands de l’ADN et de l’ARN. Le périmètre de ce projet inclut : (i) mise en œuvre, validation et mise au point de la CDC d’acylhydrazones pour les cibles d’acides nucléiques ; (ii) utilisation de cette méthodologie pour la découverte de nouveaux ligands, affins et sélectifs, pour les structures d’acides nucléiques représentant un intérêt thérapeutique, suivie par des études biophysiques d’interaction de ces ligands avec leurs cibles in vitro ; et (iii) utilisation de la chimie d’acylhydrazones pour le développement de la synthèse « guidée par la cible » de sondes colorimétriques ou fluorescentes, ainsi que l’exploration de ce processus pour la détection optique des structures d’acides nucléiques.