Role des nanotubes membranaires dans la propagation d’agrégats protéiques impliqués dans les maladie neurodégénératives – Neurotunn

Les nanotubes membranaires (Tunneling nanotubes, TNTs) qui sont de fines protrusions riches en actine, constituent une
nouvelle voie de communication inter-cellulaire. Ces structures cellulaires joueraient un rôle de premier plan dans la
propagation de pathogènes, le cancer et la neurodégénérescence. L’absence de marqueurs spécifiques de ces structures
cellulaires rend ardues leur identification et l’étude de leur fonction. Nous avons montré que les TNTs sont impliqués dans
le transfert de prions entre neurones. Nous avons aussi montré que des assemblages d’un fragment de la protéine
huntingtine, qui sont impliqués dans la maladie de Huntington résident dans des TNTs établis entre neurones en culture.
De récentes données tendent à montrer que certaines caractéristiques propres à la protéine du prion telles que son
mécanisme de changement de conformation et sa capacité dans son état mal replié (mé-plié) à servir « d’amorce » pour
propager le mauvais repliement (mé-pliement) de la forme normale et fonctionnelle de cette protéine est une propriété
générique partagées par des protéines impliquées dans des maladies neurodégénératives comme la protéine tau (dont
l’accumulation intracellulaire est associée à la maladie d’Alzheimer et d’autres tauopathies), l’alpha-synuclein (dont
l’accumulation intracellulaire est associée à la maladie de Parkinson et autres synucleinopathies) ou la huntingtine (dont
l’accumulation intracellulaire est associée à la maladie de Huntington). En effet, il a été montré que les protéines mal
conformées et agrégées impliquées dans les maladies neurodégénératives se propagent de cellule à cellule à la façon
des prions. Si une telle propagation et amplification des agrégats protéiques se produit dans le cerveau, ce processus et
les agrégats protéiques qui y sont associés pourraient être à la source du déclin progressif et continuel des fonctions
neuronales et cognitives observé dans ces maladies. Nos travaux préliminaires indiquent que ces agrégats protéiques se
propagent entre cellules à travers les TNTs. Nous émettons l’hypothèse que le transfert de ces agrégats protéiques entre
cellules via les TNTs est une voie majeure de transmission de ces agrégats protéiques et par conséquent un contributeur
majeur au déclin des fonctions du cerveau.
Nous proposons par conséquent d’étudier le mécanisme de formation des TNTs, afin de moduler l’établissement de ces
structures cellulaires. Nous identifierons des marqueurs spécifiques des TNTs afin de mieux les étudier et déterminer leur
nombre, taille, vitesse d’établissement entre cellules etc… Nous documenterons par ailleurs la propagation d’agrégats
protéiques impliqués dans les maladies neurodégénératives de Parkinson et de Huntington à travers ces structures. Nos
travaux et les connaissances que nous génèrerons à travers un partenariat ou les complémentarités sont très élevées
ouvriront la voie à la conception de nouveaux outils thérapeutiques destinés à ralentir la progression de maladies
neurodégénératives dramatiques.