EXPLORER LE ROLE DES RECEPTEURS METABOTROPIQUES DU GLUTAMATE DE TYPE 4 DANS LES DOULEURS CHRONIQUES PAR OPTOPHARMACOLOGIE – ExPLORER

Ce projet est consacré aux douleurs chroniques. Contrairement à la douleur aigüe, les douleurs chroniques ne servent plus de signal d’alarme, elles persistent longtemps après l’affliction originelle et sont considérées comme des maladies. On estime qu’elles atteignent environ 20% de la population Européenne. En plus des douleurs physiques, elles peuvent également entrainer de sérieux désordres affectifs et cognitifs qui nuisent fortement à la qualité de vie des patients. Malheureusement, l’efficacité des thérapies actuelles est limitée, moins de la moitié des patients voyants leurs douleurs soulagés et souvent avec des effets secondaires centraux. Il y a donc un besoin crucial de nouveaux analgésiques combattant les douleurs chroniques. Nous sommes persuadés qu’une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques moléculaires et cellulaires de la douleur est essentielle pour l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des douleurs chroniques.

Le glutamate est le principal neurotransmetteur transmettant l’information le long des voies de la douleur. Une perte de balance entre les transmissions excitatrices glutamatergiques et inhibitrices gabaergiques est impliquée dans le développement de la sensibilisation centrale de l’axe de la douleur et conduit au développement des principaux symptômes observés chez les patients atteints de douleurs chroniques. Le contrôle des signalisations glutamatergiques et gabaergiques pourrait donc être une solution pour soulager les douleurs chroniques.

Les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluRs) constituent un système de modulation exprimé tout au long des voies de la douleur. Nous avons montré au préalable que l’activation systémique de mGlu4, connu pour être capable de réguler à la fois la transmission glutamatergique et gabaergique, soulage l’hypersensibilité à la douleur chez les animaux atteints de douleur chroniques sans modifier la perception de la douleur aigüe chez les animaux sains. Cette propriété fait de mGlu4 une cible potentiellement intéressante pour de nouveaux analgésiques actifs seulement sur les douleurs chroniques. Cependant, le rôle précis, la localisation et le mode d’action de ce récepteur particulier à différent niveaux des voies de la douleur restent encore largement inconnus.

L’optopharmacologie (ou photopharmacologie) est une technologie innovante et prometteuse qui offre des opportunités uniques pour mener des investigations in vitro et in vivo. Au cours des dernières années, l’optogénétique qui permet de prendre le contrôle de l’activité d’un neurone grâce à la lumière a révolutionné l’étude des circuits neuronaux en neurobiologie. L’optopharmacologie s’est développée plus récemment et se base sur des ligands photocontrôlables que l’on peut activer ou inactiver par la lumière. Contrairement à l’optogénétique qui requiert l’usage de transgènes, cette nouvelle méthode autorise la prise de contrôle de récepteurs endogènes, permettant un contrôle précis dans le temps et l’espace de l’activité de la drogue et de sa cible. Il s’agit donc d’un apport précieux pour la compréhension de la fonction des récepteurs endogènes. Bien qu’extrêmement prometteuse, l’optopharmacologie n’a à ce jour jamais été utilisée pour étudier les mécanismes de régulation de la douleur.

Dans ce projet, nous proposons de saisir l’opportunité offerte par les premiers modulateurs allostériques positifs et négatifs du récepteur mGlu4 développés par nos équipes pour prendre piloter ces récepteurs. Ces outils optopharmacologiques nous autoriserons un contrôle spatiotemporel précis afin de disséquer le rôle et le mode d’action de mGlu4 à des endroits précis des voies de la douleur. Nous évaluerons les conséquences comportementales, électrophysiologiques et cellulaires du contrôle optique de mGlu4 pour mieux comprendre le rôle de ce récepteur dans les douleurs chroniques, et idéalement, le valider comme une cible thérapeutique.