Compréhension des mutations somatiques spontanées et de leurs effets sur les tissus adultes – SoMuSeq-STEM

Au cours du vieillissement, des altérations de l’activité des cellules souches contribuent à une baisse dans le renouvellement et la réparation des tissus adultes. Il a été longtemps postulé que l'accumulation de mutations somatiques pouvait contribuer à un vieillissement cellulaire. Ceci s’appuie sur l’observation que l’induction de dommages à l'ADN ou de mutations affectant les composants de réparation de l'ADN peuvent imiter certains des effets du vieillissement sur les cellules souches. Toutefois, notre compréhension de cette notion reste incomplète : par exemple il n’est pas certain que le taux de mutations spontanées dans les tissus adultes soit compatible avec leur déclin fonctionnel. En outre, d’un point de vue génétique, la manière dont des mutations spontanées peuvent influer sur l’activité de cellules souches, de cellules différenciées et de manière plus globale sur la physiologie des tissus adultes est mal connue. En effet, alors que le mosaïcisme génétique somatique a été bien étudié dans le cadre de cancers, son impact sur les tissus pendant le développement ou chez l’adulte n’est pas bien compris.

Pour ce projet, nous utiliserons l'intestin de drosophile comme modèle afin de comprendre la nature, la prévalence et l'impact des mutations somatiques sur un organe adulte et comment ces mutations somatiques sont influencées par l'environnement. Nous examinerons les mutations somatiques du génome et la role du stress de la réplication.

Ce projet innovant nécessite la collaboration de deux partenaires ayant des domaines d’expertises complémentaires rendant l'appel collaboratif de l'ANR adapté à ce projet: Allison Bardin (Unité de Génétique et de Biologie du Développement, UMR3215 CNRS / Inserm U934) possède une expertise sur les cellules souches adultes et les mutations spontanées chez la drosophile. Son laboratoire a récemment démontré que les cellules souches adultes intestinales accumulent des mutations spontanées fréquentes produisant un intestin adulte génétiquement mosaïque (Siudeja, et al., Cell Stem Cell, 2015). Le projet est basé sur des tests génétiques précis développés au laboratoire et permettant la mesure des événements de mutations spontanées. Le second partenaire, (Nicolas Servant et Emmanuel Barillot, U900 Inserm / Mines ParisTech) possède une vaste expertise en bioinformatique et analyse des données de séquençage de nouvelle génération. En particulier, son groupe a développé des approches bioinformatiques permettant la détection de variation structurelle et d’alteration du nombre de copies dans le contexte de génome de tissus cancéreux. Ces approches peuvent être facilement appliquées à l’analyse du génome de tissus somatiques chez la drosophile. Notre projet profitera aussi de la petite taille du génome de la drosophile permettant un séquençage à haut débit afin de trouver des mutations. En outre, la richesse des outils génétiques chez la drosophile et la facilité de manipulation du génome nous permettra de tester l’impact de ces mutations sur les cellules souches adultes et des tissus adultes in vivo. Compte tenu du vieillissement de la population humaine, la compréhension de la nature, des causes et des effets de mutations spontanées sur les cellules souches adultes et les tissus est cruciale.