Comprendre les intéractions fonctionnelles entre Variations Structurelles des chromosomes et la diversité Phénotypes en utilisant le modèle levure – PhenoVar

Une des grandes questions actuelles en biologie est de comprendre les bases génétiques à l'origine des variations des caractères observables, ou phénotypes, au sein des populations naturelles. La complexité de l'architecture génétique des caractères varie d'une simple hérédité Mendelienne à des réseaux complexes d'interaction. Notre compréhension des caractères simples et complexes est limitée par l'influence de facteurs non héréditaire tels l'environnement et les variations épigénétiques mais également par l'absence de connaissance complète de la composante génétique de ces caractères. En effet, les polymorphismes génétiques ne sont pas limités aux substitutions de bases et aux indels mais incluent les grandes Variations Structurelles des chromosomes (VS), telles les délétions, les duplications, les inversions et les translocations.

De nombreux arguments indiquent que les VS jouent un rôle majeur dans les variations phénotypiques. Cependant, ces variants sont difficiles à identifier et à caractériser du point de vue fonctionnel. Dans ce contexte plusieurs défis émergent de la génomique médicale et évolutive. Un premier défi est de d'obtenir une description quantitative de l'étendue des VS dans les génomes. Un deuxième défi est de comprendre comment les VS impactent la diversité phénotypique. Enfin, il est essentiel de déterminer comment les conséquences phénotypiques des VS sont modulées à la fois par le fonds génétique et par l'environnement.

Bien que ces questions aient des retombées directes sur la santé humaine, elles sont difficiles à aborder chez les eucaryotes supérieurs à cause de fortes contraintes techniques et éthiques. Nous proposons d'utiliser le modèle levure pour déterminer le paysage fonctionnel des VS. La combinaison entre les nouvelles technologies de séquençage en molécules uniques et la petite taille des génomes de levures nous permet d'envisager l'établissement d'une carte complète des VS, à la résolution de la paire de base dans une grande cohorte de souches représentant la diversité génétique de l'espèce. De plus, nous utiliserons les méthodes de pointe d'édition des génomes pour générer des collections de VS dans un fond génétique contrôlé ce qui nous permettra de découpler l'impact phénotypique des VS de la contribution des polymorphismes nucléotidiques. Ces collections de VS seront utilisées pour du phénotypage dans de multiples conditions environnementales et la mesure de la viabilité des gamètes fournira une estimation du coût reproductif des VS et de leur rôle dans les barrières de spéciation. Nos librairies seront ensuite utilisées pour déterminer l'effet des VS sur l'expression des génomes en mesurant les niveaux de transcrits et de protéines associés aux VS. Ces données fourniront des éléments mécanistiques de compréhension de l'impact phénotypique des VS. Enfin, nous utiliserons les méthodes actuelles de génomique quantitative couplées à des croisements spécifiques à l'utilisation de populations naturelles pour identifier les interactions entre VS, fond génétique et environnement.

Le projet PhenoVar représente la première étape vers la compréhension complète de la signification biologique des VS. Ce projet aura des retombées sociétales dans plusieurs domaines. Il présente un intérêt pour la santé humaine car les VS sont associées à plus de 30 maladies développementales et héréditaire et sont des marqueurs de nombreux cancers. La plupart des maladies humaines sont des caractères complexes et donc une meilleure compréhension de leurs bases génétiques pourrait mener vers des applications en médecine personnalisée. Le projet PhenoVar présente également de applications industrielles potentielles étant donné que S. cerevisiae est très largement utilisée à la fois dans les industries traditionnelles et dans les compagnies de biotechnologie moderne et que les VS représentent des cibles intéressantes pour l'amélioration des souches.