Repurposing disused antibiotics with immune modulators as antimicrobial strategy for respiratory tract infections – ABIMMUNE

ABIMMUNE - Recycler les antibiotiques négligés avec des immunomodulateurs comme alternatives thérapeutiques contre les infections respiratoires

Les infections respiratoires sont la troisième cause de décès dans le monde. Bien que les antibiotiques soient une thérapie de référence, le traitement peut être associé à un échec lié à la résistance aux antibiotiques. Les bactéries pathogènes: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus et Streptococcus pneumoniae sont les principales causes de pneumonies. Notre projet vise à développer des thérapies combinées non traditionnelles pour minimiser l'échec du traitement.

Alternative au traitement «tout« antibiotique : administrer des antibiotiques et stimuler l'immunité innée de l'hôte pour attaquer et détruire les bactéries sur de multiples cibles

L'immunité innée est rapidement activée et autorégulée et mobilise un large spectre d'effecteurs. Elle représente une cible thérapeutique antimicrobienne idéale. Le traitement avec des agonistes des récepteurs innés TLR4 ou TLR5 améliorent la clairance des infections respiratoires de souris. La stimulation du récepteur PPARg, un inhibiteur des réponses pro-inflammatoires réduit la croissance bactérienne pendant les pneumonies. La stimulation de l'interleukine-22 réduit l'inflammation lors d'une infection grippale et protège contre une infection bactérienne secondaire. Le ciblage combiné de l'immunité innée et des bactéries pathogènes par les antibiotiques offre une solution pour améliorer le traitement. La preuve de concept dans les modèles murins de pneumonie a été démontrée en combinant un antibiotique avec un agoniste de TLR5. ABIMMUNE vise à améliorer le traitement des infections respiratoires en réutilisant des immunomodulateurs dans des thérapies combinées avec des ND-AB afin d'atteindre les agents pathogènes d'une manière qui:<br />- active les défenses antibactériennes innées chez les patients vulnérables<br />- est efficace sur les bactéries résistantes aux antibiotiques<br />- diminue l'apparition de la résistance<br /><br />ABIMMUNE ciblera spécifiquement les cellules ou les voies de l'immunité innée, telles que:<br />-phagocytes<br />-TLRs<br />-le régulateur d'autophagie mTOR<br />- l'inhibition de l'inflammation par PPARg<br /><br />Les thérapies combinées seront évaluées sur:<br />- des isolats cliniques de bactéries <br />- des modèles murins d'infection respiratoires avec P. aeruginosa, K. pneumoniae, S. aureus et S. pneumoniae.<br />La modélisation pharmacométrique utilisera des «checkerboards«, la dynamique de clairance bactérienne et une nouvelle analyse de réponse de surface pour définir la nature des interactions et l'efficacité des combinaisons ND-AB / immunomodulateur. Les données expérimentales d'ABIMMUNE seront utilisées pour le développement de modèles pharmacométrique en contexte clinique.