LA PRESSION ENVIRONNEMENTALE SUR UNE IMAGE ALTEREE DU SOI IMMUNITAIRE : VERS LA PREDICTION ET LA PREVENTION DU DIABETE DE TYPE 1 – TIBET

CONTEXTE. L’incidence du diabète de type 1 auto-immun (DT1) ne cesse de croitre dans les pays industrialisés, avec une hausse annuelle de 4% en France. Il touche des enfants et jeunes adultes et il entraine une dégradation de la qualité de vie, des complications sur le long terme et un coût croissant des dépenses de santé publique. Les facteurs environnementaux impliqués dans le déclanchement de la maladie restent inconnue et les résultats obtenus de plusieurs essais de vaccination tolérogène n’ont pas été ceux espérés. Il n’est donc à ce jour possible de prévenir la maladie. Des lymphocytes T auto-réactifs jouent un rôle central dans le DT1, notamment des lymphocytes T CD8+ qui provoquent la destruction des îlots en reconnaissant des antigènes (Ags) cibles présentés par des molécules HLA de Classe I à la surface des cellules bêta.

HYPOTHESE. L’apparition d’une auto-immunité bêta-cellulaire est favorisée par des défauts dans trois étapes clés : A) la présentation des Ags par le thymus, provoquant l’échappement des lymphocytes T auto-réactifs ; B) l’intervention de facteurs environnementaux, entrainant une réactivité croisée des lymphocytes T auto-réactifs ; et C) la présentation de neo-Ags spécifiques d’îlots, normalement ignorés par le système immunitaire.

OBJECTIFS.
1) Identifier et caractériser les cellules T CD8+ qui reconnaissent des neo-Ags dont les isoformes résultent d’un épissage alternatif de l’ANRm spécifique de l’îlot et dont l’expression est accrue en conditions inflammatoires (insulite) et absente dans le thymus. Développer de nouveaux tests moléculaires pour suivre les cellules T auto-immunes grâce à la détection de leurs récepteurs T.
2) Décrire les mécanismes qui favorisent l’émergence de ces cellules T auto-réactives : des défauts d’expression des Ags dans le thymus ; la réactivité croisée avec des Ags microbiens homologues ; et une expression accrue de néo-Ags lors des processus inflammatoires au sein des îlots.
3) Valider une nouvelle stratégie de vaccination néonatale par voie orale qui permettrait de pallier à la présentation incomplète des Ags dans le thymus.

PERTINENCE. Ce projet permettrait la découverte de nouveaux biomarqueurs T afin de suivre la progression de l’auto-immunité bêta-cellulaire et de décrypter les mécanismes pathogènes. Ces mécanismes pourraient être corrigés par une modulation de l’épissage alternatif, par la correction de la tolérance thymique incomplète à l’aide d’une vaccination néonatale, et par l’identification des facteurs environnementaux déclencheurs.