Les nanotubes de carbone peuvent ils explorer l'organisation intime de tissus vivants? Vers l'identification précoce de désorganisations de l'espace extracellulaire du cerveau dans la maladie de Parkinson – nanoSPACE

La communication entre cellules dans le cerveau passe majoritairement par le transfert de molécules dans l'espace extracellulaire (EEC) que ce soit au niveau local ou à longue distance. Bien que l’EEC soit souvent considéré comme un espace statique contenant un « amas » de molécules, les composants de la matrice extracellulaire contribuent finement à la communication intercellulaire dans le cerveau. Des découvertes majeures récentes ont de surcroit émis l'hypothèse que les maladies neurodégénératives (Parkinson et Alzheimer par exemple) reposent sur une propagation de cellule à cellule de protéines prion de conformation anormales ainsi que sur l'accumulation de ces protéines dans l'EEC. L’évacuation de ces protéines lors de changements de volume d'EEC pendant le sommeil a été récemment suggérée comme un mécanisme physiologique, démontrant ainsi la nécessité de comprendre les modifications morphologiques et rhéologiques de l’EEC dans un contexte pathologique. De nombreuses implications sont à attendre pour la compréhension précoce de maladies neurodégénératives et pour l’élaboration de nouvelles stratégies de développement de médicaments et éventuellement de diagnostic.
Cependant, la compréhension de ce compartiment clé a été largement sous estimée, tant dans des cerveaux sains que pathologiques. Cette ignorance a des origines conceptuelles et méthodologiques, à savoir une représentation statique du tissu cérébral et le manque d'outils d'investigation pertinents qui lui sont dédiés.
Dans ce projet à haut risque, nous allons développer les outils pour explorer la structure intime de l'EEC, la dernière «terra incognita» du cerveau. Des avancées en imagerie de molécules uniques dédiées à l'étude du tissu cérébral dans différents états fonctionnels seront nécessaires. Sur la base d’expertises uniques réunies dans ce projet, nos objectifs généraux sont :
- Au cours de la phase pilote du projet, nous allons établir que les nanotubes de carbone luminescents dans le proche infrarouge (CNT) sont des nano-émetteurs uniques, capables de sonder l'environnement local de l’EEC de tissus vivants cérébraux. Dans ce but, nous allons concevoir et combiner de nouvelles modalités d'imagerie reposant sur l'imagerie de CNTs individuels et la tomographie 3D de diffraction, et utiliser plusieurs systèmes modèles pour une étude biophysique totalement quantitative.
- Lors de la deuxième phase, nous allons appliquer ces outils innovants pour explorer et déchiffrer la désorganisation précoce de l’EEC dans le cerveau atteint de la maladie de Parkinson. En particulier, nous allons étudier le remodelage de l’EEC lors de la propagation de la pathologie dans un modèle animal novateur de la maladie de Parkinson récemment validé et déchiffrer la relation entre l’organisation spatio-temporelle de l’EEC, la communication neuronale et le dysfonctionnement neuronal. Ce travail permettra de valider la preuve de concept que nos outils innovants peuvent identifier une altération précoce du cerveau.
Ce projet hautement pluridisciplinaire s'appuie sur un groupe extrêmement complémentaire de trois investigateurs ayant une forte culture de l'interdisciplinarité : Cognet au LP2N, Groc à l’IINS et Bezard à l’IMN. Nous avons déjà établi des collaborations fructueuses (Cognet-Groc : 8 publications conjointes et Groc-Bezard : 3 publications conjointes), bien que ce soit la première fois que nos trois expertises seront intégrés dans un projet commun.
Plus généralement, nous pensons que les résultats attendus de ce projet devraient aller largement au-delà du seul impact sur la maladie de Parkinson. En effet, il est connu que des modifications de l’EEC se produisent également dans d'autres troubles pathologiques et également au cours de la communication neuronale, de l'apprentissage et du vieillissement où un remodelage constant du cerveau a lieu. Nos nouvelles méthodologies devraient également être immédiatement transférables à l’étude d’autres organes (en oncologie par exemple).