Inhibition des métallo-ß-lactamases (MBLs) pour combattre la résistance bactérienne aux ß-lactamines – ANTIMBL

La résistance bactérienne aux antibiotiques est un problème majeur et croissant de santé publique et menace le traitement efficace des infections. Dans les pays développés, les bactéries résistantes sont surtout rencontrées à l’hôpital. Environ 70% de ces bactéries responsables d’infections nosocomiales sont résistantes à au moins un des médicaments habituellement utilisés pour les combattre. Dans l’Union Européenne, on dénombre environ 25000 morts par an à cause de cette résistance. Malgré une situation alarmante, les compagnies pharmaceutiques ont longtemps délaissé le domaine des antibiotiques. La recherche publique doit donc jouer un rôle crucial dans ce domaine.
Chez les bactéries Gram-moins, le mécanisme majeur de résistance aux ß-lactamines (pénicillines, céphalosporines, carbapénèmes), le groupe d’antibiotiques le plus largement prescrit, est la production de ß-lactamases qui les inactivent. Une approche majeure pour restaurer la sensibilité de ces bactéries est d’associer aux antibiotiques un inhibiteur de ß-lactamases pour les protéger. S’il existe des inhibiteurs sur le marché (acide clavulanique), ils ne ciblent qu’un nombre limité d’enzymes possédant une sérine catalytique. Il y a encore beaucoup à faire pour trouver des médicaments capables d’inhiber la classe B des métallo-ß-lactamases (MBLs) d’importance croissante. Les MBLs contiennent un ou deux Zn dans leur site catalytique et sont éloignées des sérine-ß-lactamases des points de vue structural et mécanistique. Les MBLs sont divisées en trois sous-classes, B1, B2, B3 sur la base de caractéristiques structurales. B1 inclut la plupart des MBLs acquises, codées par des éléments génétiques mobiles. Les MBLs importantes cliniquement, comprenant les enzymes B1 de type IMP, VIM et NDM, sont actuellement disséminées chez d’importants pathogènes opportunistes tels que Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumanii. Comparées à la plupart des sérine-ß-lactamases, les MBLs présentent un très large profil de substrats car elles inactivent les carbapénèmes, antibiotiques de dernier recours à l’hôpital, en plus des pénicillines et céphalosporines. De plus, les isolats cliniques produisant les MBLs présentent très souvent des phénotypes « MultiDrug- » et même « PanDrug-resistants », représentant un danger croissant pour la santé. Ce danger pourrait être contré par le développement d’inhibiteurs puissants, sélectifs et sûrs de MBLs.
Dans ce projet, nous proposons de développer une nouvelle classe d’inhibiteurs de MBLs possédant un groupement original chélatant du zinc. La génération d’une première série de composés a permis d’identifier des molécules inhibant significativement des enzymes des trois sous-classes (Ki de l’ordre de µM/sub-µM), indiquant la possibilité d’atteindre une inhibition à large spectre.
Notre objectif est d’optimiser sur la base de nos connaissances actuelles ces premiers composés vers des inhibiteurs de MBLs susceptibles d’être développés cliniquement. L’optimisation itérative des inhibiteurs sera soutenue par des méthodes in silico utilisant une combinaison innovante d’approches de chimie quantique et de dynamique moléculaire polarisable qui sont les méthodes les plus pertinentes pour les métallo-enzymes, et la cristallographie. L’inhibition des enzymes B1 est le principal objectif, mais nous explorerons également la possibilité d’optimiser des inhibiteurs avec un spectre d’action plus large, inhibant des enzymes des autres sous-classes. Ceci est important si l’on considère l’émergence récente d’enzymes B3 acquises chez d’importants pathogènes opportunistes (AIM-1, SMB-1). S’il réussit, ce projet devrait avoir un impact important dans le domaine de la recherche antimicrobienne, comme il pourrait représenter un point de départ viable pour développer des thérapies capables de traiter des infections par des pathogènes Gram-moins MDR/XDR produisant des MBLs, infections représentant un besoin médical extrêmement urgent.