Interaction PGL/lectines et modulation de la réponse immunitaire par les mycobactéries pathogènes – PGLECT

Dans ce projet, quatre équipes du CNRS, de l’INRA et de l’Institut Pasteur ont choisi d’unir leurs compétences complémentaires et multidisciplinaires pour : i) pour évaluer la contribution de lipides spécifiques des agents de la tuberculose, la lèpre et l’ulcère de Buruli, dans la régulation négative de la réponse immunitaire, ii) pour identifier les partenaires cellulaires de l’hôte interagissant avec ces lipides et comprendre le dialogue moléculaire engagé, iii) et pour comparer les activités des différents lipides au regard des différentes infections causées par ces pathogènes.
Pour atteindre cet objectif ambitieux, nous proposons de développer une approche innovante basée sur la reprogrammation métabolique d’une mycobactérie modèle pour lui faire produire les lipides spécifiques des différents pathogènes étudiés et nous permettre de comparer l’activité de ces différents molécules, ceci dans le contexte d’une enveloppe bactérienne très proche de l’originale. Dans ce projet, nous proposons de combiner cette approche de génie génétique avec une approche de synthèse chimique dans laquelle un domaine spécifique de chaque lipide sera produit. Ces outils microbiologiques et moléculaires seront utilisés i) pour étudier l’interaction des lipides avec des récepteurs des cellules hôtes; ii) pour analyser les voies de signalisation engagées dans les phagocytes ; iii) pour caractériser l’impact de la production de ces molécules sur la mise en place de la réponse immunitaire.

projet en cours

Ce travail devrait permettre une avancée majeure dans notre compréhension de la pathogénie de maladies infectieuses majeures de l’homme et potentiellement ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques.

projet en cours

La tuberculose, la lèpre et l’ulcère de Buruli, demeurent un problème majeur de santé publique et constituent un frein au développement économique. Au-delà de la souffrance humaine, ces infections prélèvent un lourd tribut aux budgets individuels et gouvernementaux. Les microorganismes responsables de ces infections sont des bactéries du genre Mycobacterium, M. tuberculosis, M. leprae et M. ulcerans. Les données épidémiologiques pour ces trois maladies sont édifiantes : 1/3 de la population mondiale est infecté et le taux de mortalité chez les adultes est plus élevé que celui causé par le SIDA, le paludisme et toutes les autres infections tropicales réunies. Des thérapies et un vaccin, M. bovis BCG, existent mais le traitement est souvent tenu en échec par son coût, ses effets secondaires et l’apparition de souches résistantes. Il est donc urgent de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques mais le support cognitif requis reste très limité. Ainsi, les facteurs mycobactériens importants pour la pathogenèse et leurs mécanismes moléculaires restent très largement méconnus. La caractéristique des pathogènes mycobactériens est leur capacité à persister chez l’hôte pour des décennies ; un phénomène relié au retard et à une suppression du développement de la réponse immunitaire. Parmi, les facteurs de virulence suspectés de jouer un rôle clé figurent les glycolipides phénoliques (PGL), des composés synthétisés par un nombre restreint d’espèces mycobactériennes dont les pathogènes majeurs de l’homme. Ces molécules, formées d’un corps lipidique commun et d’un domaine saccharidique spécifique d’espèce, possèdent des activités in vitro qui pourraient expliquer l’incapacité de l’hôte infecté à développer une réponse protectrice et à éliminer l’agent infectieux. Néanmoins, le rôle de ces molécules in vivo reste à établir et leurs mécanismes moléculaires d’action restent à caractériser.
Dans ce projet, quatre équipes du CNRS, de l’INRA et de l’Institut Pasteur ont choisi d’unir leurs compétences complémentaires et multidisciplinaires i) pour évaluer la contribution des PGL dans la régulation négative de la réponse immunitaire, ii) pour identifier les partenaires cellulaires de l’hôte interagissant avec ces PGL et comprendre le dialogue moléculaire engagé, iii) et pour comparer les activités des différents PGL au regard des différentes infections mycobactériennes.
Pour atteindre cet objectif ambitieux, nous proposons de développer une approche innovante basée sur la reprogrammation métabolique d’une mycobactérie modèle, M . bovis BCG, pour lui faire exprimer les PGL spécifiques des différentes pathogènes et nous permettre de comparer l’activité de ces différents molécules , ceci dans le contexte d’une enveloppe bactérienne similaire et très proche de l’originale. La faisabilité de cette nouvelle stratégie a été démontrée par deux équipes de ce consortium, qui ont produit le PGL -1 de M. leprae (une bactérie non-cultivable in vitro) chez BCG. Nous avons montré que la production de cette molécule augmente la capacité du BCG à entrer de façon silencieuse dans les phagocytes via le récepteur au complément CR3. Dans ce projet, nous proposons de combiner cette approche de génie génétique avec une approche de synthèse chimique dans laquelle le domaine saccaridique spécifique de chaque PGL sera produit. Ces outils microbiologiques et moléculaires seront utilisés i) pour étudier l’interaction des PGL avec le CR3 et rechercher d’autres partenaires cellulaires ; ii) pour analyser les voies de signalisation engagées par les PGL dans les macrophages et les cellules dendritiques ; iii) pour caractériser l’impact de la production de ces molécules sur la mise en place de la réponse immunitaire contre un antigène model dans le modèle souris.
Ce travail devrait permettre une avancée majeure dans notre compréhension de la pathogénie mycobactérienne et potentiellement ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques.