GEnétique, Microbiote, Inflammation, et Spondylarthrite Ankylosante – GEMISA

La spondylarthrite ankylosante (SpA) et un exemple de maladie inflammatoire chronique fréquente (0,3% de la population adulte française) extrêmement invalidante et ayant une forte prédisposition génétique, dont l'association extrêmement forte à l'allèle HLA-B27 est la mieux établie. Des données récentes à la fois génétiques et immunologiques orientent vers un mécanisme de l'inflammation faisant intervenir la voie Th-17 et plus particulièrement des anomalies de l'interaction entre cellules dendritiques et lymphocytes T CD4+. De nombreux arguments plaident par ailleurs pour un rôle du microbiote intestinal dans la pérennisation de la réponse inflammatoire chronique au cours de la SpA.
L'objectif principal de notre projet est d'étudier de façon approfondie les interactions entre les gènes, la réponse immunitaire et le microbiote intestinal au cours de cette affection pour en déduire un schéma physiopathologique cohérent. Pour cela nous nous appuierons sur les résultats récents d'une étude de liaison pan-génomique que nous avons réalisée dans 154 familles multiplex de SpA, à l'aide de puces Affymetrix de haute densité (250 kSNP) et qui nous a permis de localiser 3 nouvelles régions génomiques de susceptibilité à la SpA sur les chromosomes 6p11-q11, 13q13 et Xqter (LOD scores entre 4,38 et 5,94). Nous réaliserons une cartographie d'association intrafamiliale de ces régions par leur criblage dense à l'aide de tag-SNPs, ce qui nous permettra de réduire la taille des intervalles de susceptibilité (tâche 1).
Cette stratégie sera couplée à une étude de l'expression différentielle des gènes et exons contenus dans chaque région entre patients et germains sains pour identifier les gènes associés à la SpA (tâche 2), que nous séquencerons pour identifier les polymorphismes génétiques causaux (tâche 3). Ces résultats seront validés par des études de réplication dans d'autres cohortes de patients et de témoins obtenues par des collaborations (tâche 3). En parallèle, nous séquencerons l'ADN (métagénomique) et les ARNm (métatranscriptomique) du microbiote intestinal des patients familiaux et de leurs germains sains. Les variations de la composition et de l'activité transcriptionnelle du microbiote seront analysées en corrélation avec les données immunogénétiques pour en déduire un schéma physiopathologique complet de la SpA (tâche 4).
Nous modéliserons les interactions entre tous les facteurs génétiques de susceptibilité à la SpA, en incorporant les données résultant de l'étude de la composition et de l'activité transcriptionnelle du microbiote intestinal, de façon à en déduire les voies de l'inflammation impliquées (tâche 5).
Enfin, des algorithmes génétiques de prédiction diagnostique seront établis et testés dans une cohorte multicentrique française dédiée, la cohorte ECHOSPA, et dans la cohorte GAZEL, représentative de la population générale (tâche 6).