Mécanismes cellulaires, moléculaires et systémiques sous-tendant l’établissement d’une réserve cognitive dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer – CoRehAlz

L’hypothèse de la réserve cognitive suggère que les personnes ayant une activité mentale soutenue au cours de leur vie, développent des connections neuronales plus robustes et plus élaborées, pouvant créer des réseaux neuronaux alternatifs permettant de supporter un plus grand nombre de dommages pathologiques avant de succomber à la maladie. Nos données préliminaires montrent nettement les effets bénéfiques de l’exposition à un milieu enrichi (EE) utilisée en tant que thérapie de réhabilitation fonctionnelle chez les rongeurs. De plus elle s’accompagne d’une diminution de l’amyloidogénèse. Sur la base de ces résultats, le but de ce projet de 3.5 ans est de disséquer les mécanismes qui conduisent à l’apparition des déficits mnésiques associées avec la maladie d’Alzheimer (MA). Nous évaluerons par quels processus l’EE permet de retarder l’apparition (1) des troubles cognitifs associés à la maladie et (2) de marqueurs neuropathologiques de la maladie tels que les dépôts amyloïdes. Notre hypothèse stipule que les effets bénéfiques de l’EE reposeraient sur des modifications durables et stables des réseaux cérébraux impliqués dans les fonctions cognitives. L’originalité de notre approche repose sur le fait que l’exposition à l’EE a lieu précocement au cours de la vie et a une durée restreinte, et permet néanmoins l’établissement d’une réserve cognitive cérébrale robuste dans le temps. Nous utiliserons les souris transgéniques Tg2576 qui miment certains aspects de la MA et qui ont l’avantage de présenter un phénotype lié à l’âge, pour étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à l’établissement de cette réserve cognitive qui confère au cerveau une certaine résilience face aux effets délétères de la maladie. Les expériences que nous proposons, organisées autour de 8 objectifs interdépendants, reposent sur la complémentarité et l’expertise des 3 partenaires impliqués. La tâche 1 porte sur la production et le génotypage des souris transgéniques Tg2576. La tâche 2 caractérisera la cinétique des effets de l’EE sur les fonctions mnésiques chez les souris modèles de la MA. Nous cartographierons ensuite la dynamique des réorganisations des réseaux hippocampo-corticaux au cours des processus de mémoire spatiale chez des souris MA âgées exposées précocement au milieu enrichi (tâche 3). La tâche 4 repose sur les enregistrements électrophysiologiques afin d’examiner l’influence de l’EE sur la plasticité synaptique chez ces souris MA. La caractérisation des effets de l’EE sur la réorganisation et la réactivité du réseau vasculaire chez les souris Tg2576 sera étudiée dans la tâche 5. Enfin, les tâches 6 et 7 exploreront l’amyloidogenèse dans les compartiments neuronaux et vasculaires chez les souris MA ainsi que la modulation la neurogenèse hippocampique et des processus épigenétiques au sein des régions extrahippocampiques du cerveau chez les souris transgéniques après l’EE. La tâche 8 est dévolue à la dissémination des résultats obtenus par le consortium, sous forme de publications dans des revues internationales.
La force de notre projet repose sur le fait qu’il est basé sur une approche intégrée combinant l’utilisation d’un modèle animal de la MA bien caractérisé (partenaires 1 et 3), d’outils d’imagerie cellulaire de gènes dépendants de l’activité neuronale (partenaires 1 et 2) et de marqueurs de la progression de la maladie (partenaires 1, 2 et 3), de l’électrophysiologie (in vivo LTP) (partenaire 1), de paradigmes comportementaux pour évaluer les fonctions mnésiques (partenaires 1 et 2) et de l’étude confocale de l’activité des vaisseaux sanguins cérébraux (partenaire 3). Le travail proposé dans ce projet devrait ouvrir de nouvelles perspectives concernant des approches cliniques dans le domaine des maladies neurodégénératives où l’utilisation de paradigmes de stimulation de la réserve cognitive, seule ou combinée à l’utilisation de traitements pharmacologiques, apparaît comme une stratégie pertinente.