Construction d&rsquo,un modèle d&rsquo,Impact de Santé Publique des médicaments antihypertenseurs : du gène à la population – BIMBO

Les médicaments antihypertenseurs réduisent efficacement le risque d'accidents cardiovasculaires, qui constituent une des causes majeures de handicap et de décès prématurés. Ces accidents sont essentiellement représentés par l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral et l'insuffisance cardiaque congestive. Ces médicaments sont parmi les plus prescrits dans les pays à hauts revenus : ils sont prescrits à près de 10 millions d'individus en France. Leur prescription suit un ensemble de règles simples mais divers, rassemblés dans des recommandations de 70 pages, qui sont difficiles à appliquer pour la majorité des médecins traitants. L'utilisation non-optimale de ces médicaments représente un gaspillage financier, et ce qui est plus difficilement acceptable, une perte de chances à l'échelle de la population. Le projet BIMBO vise à synthétiser les connaissance pertinentes sur la physiopathologie de l'hypertension artérielle et sur les mécanismes d'action des médicaments antihypertenseurs, dans un modèle intégré prenant en compte les caractéristiques des individus susceptibles d'être traités (y compris leur bagage génétique), dans le but d'optimiser l'impact de ces médicaments à la fois pour les individus traités et à l'échelle de la santé publique. Le projet BIMBO s'appuiera sur le rassemblement intégré de plusieurs sous-modèles : pharmacocinétique et pharmacodynamique des 5 principales classes de médicaments, la biologie de la paroi artérielle (mécanique, interactions cellulaires, rupture de la plaque d'athérosclérose), la régulation de la pression artérielle (rein et systèmes neuro-humoraux), l'observance aux médicaments, la survenue des accidents cardiovasculaires. Ces différents sous-modèles sont actuellement en chantier sous la responsabilité des différents partenaires du projet, qui représentent plusieurs disciplines parfaitement complémentaires : pharmacologie, physiologie, mathématiques, informatique. L'ajustement des sous-modèles, mais aussi des développements spécifiques, seront nécessaires pour rejoindre le cahier des charges conduisant à l'intégration des différents sous-modèles dans un modèle général. Le modèle général BIMBO sera conçu de façon à simuler chez un individu donné l'exposition aux médicaments qui nous intéressent, ainsi que les modifications des sorties de chaque sous-modèle qui résulte de cette exposition, la modification ultime étant représentée par la survenue possible d'un accident cardiovasculaire. Une population Française virtuelle, présentant toutes les caractéristiques requises comme entrées des différents sous-modèles, sera alors utilisées comme support pour simuler l'impact de l'exposition aux médicaments à l'échelle de la population. Cette simulation estimera le nombre d'accidents cardiovasculaires prévenus pendant une période définie. Des algorithmes spécifiquement développés aideront à déterminer le(s) meilleur(s) scénario(s) de prescription, c'est à dire qui maximise le nombre d'accidents prévenus pour un coût prédéfini. La faisabilité du projet BIMBO est assurée par plusieurs points forts : 1) Les partenaires ont tous l'expérience de conduire, ou de participer à, des projets de modélisation multidisciplinaires, 2) Ils sont impliqués dans plusieurs projets auxquels BIMBO offre l'opportunité d'un but commun, réunissant tout à la fois une perspective forte d'application, a et une ambition potentielle majeure : le succès du projet BIMBO pourrait en effet avoir des conséquences pour plusieurs millions de Français, 3) le groupe de partenaires a accès à d'importantes bases de données d'essais cliniques et de génétique, qui serviront à plusieurs aspects : l'estimation des paramètres constitutifs des différents sous-modèles, incluant chaque fois que nécessaire la dispersion des valeurs moyennes du paramètre dans la population, la simulation d'individus virtuels réalistes présentant les caractéristiques nécessaires pour faire tourner les sous-modèles, la possibilité de confronter les sorties des sous-modèles à des jeux de données de validation.