– SYMULI

L'engagement des récepteurs de la superfamille du récepteur du facteur de nécrose des tumeurs (TNF) par leur(s) ligand(s) homotrimerique(s) resulte, selon leur nature et en fonction du contexte cellulaire, dans l'induction d'un signal de survie / prolifération / différenciation ou bien d'un signal la mort cellulaire. Comprendre les bases moléculaires de la multiplicité des réponses cellulaires contrôlées par les TNFR en fonction du contexte et du stimulus, en intégrant la notion de dynamique à la membrane est une problématique majeure de la pharmacologie des TNFRs, qui représente l'essence de notre projet. L'importance et la nature du pré-assemblage des récepteurs, l'organisation, la réorganisation dynamique des TNFRs dans la membrane plasmique lors de l'interaction avec un ligand, l'interaction des TNFRs avec l'environnement lipidique sont autant d'aspects qui restent encore mal connus. La raison provient sûrement de la difficulté de réunir des expertises dans des domaines aussi variés. En effet, les technologies d'imagerie conventionnelle manquent de résolution temporelle et spatiale pour déterminer les propriétés des complexes ligand-récepteur dans les microdomaines membranaires. Par ailleurs, le besoin de sondes moléculaires appropriées pour contrôler les niveaux d'assemblage des récepteurs, ajouté aux difficultés inhérentes aux méthodes d'études des lipides, représente d'autres limitations. Le consortium réuni pour mener ce projet se distingue par la combinaison de ces expertises. Il développera des outils chimiques et biochimiques adaptés pour contrôler et moduler l'assemblage des récepteurs et s'appuiera sur la spectroscopie à corrélation de fluorescence (FCS) pour explorer les déterminants macromoléculaires de la répartition membranaire des récepteurs et disséquer les voies de signalisation associées. La FCS et les techniques qui en sont dérivées représentent aujourd'hui une approche méthodologique robuste et originale permettant d'atteindre un niveau sans précédent de résolution spatio-temporelle dans les cellules vivantes.