– CoCCINet

L'homéostasie des tissus est entièrement dépendante de leur intégrité mécanique. La transformation cancéreuse des cellules, la croissance des tumeurs et leur dissémination sont systématiquement associées à des dérégulations mécaniques et à des perturbations de l'organisation spatiale au sein des tissus. L'équilibre mécanique d'un édifice multicellulaire dépend de la régulation de l'adhérence, de la forme et de la contractilité de chacune des cellules individuelles. La transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) est un modèle expérimental intéressant pour étudier les lois mécaniques au sein des édifices multicellulaires car elle repose sur des modifications des propriétés mécaniques de cellules individuelles qui ont des effets considérables sur l'ensemble de l'architecture du tissu. Certains changements intra-cellulaires vont transformer une couche cohérente de cellules épithéliales en un groupe de cellules individuelles et mobiles. Expérimentalement la TEM est caractérisée in vitro par des modifications spécifiques du profil d'expression génique et le remodelage du système actine dans chacune des cellules. Cependant, dans un contexte physiologique comme dans un tissu, les principales caractéristiques de la TEM sont des modifications mécaniques et une réorganisation de l'ensemble du tissu. Mais il n'existe pas à l'heure actuelle de méthode de mesure pour quantifier ces transformations mécaniques. Une compréhension complète du mécanisme et des conséquences de la TEM nécessite une description détaillée et quantitative des propriétés mécaniques des édifices multicellulaires au cours de la TEM. Notre objectif est donc de faire une analyse quantitative des organisations spatiales adoptées par des groupes de cellules épithéliales ou mésenchymateuses lorsqu'elles sont contraintes dans des environnements micro-fabriqués. Les cellules seront déposées sur des micro-patrons de matrice extra-cellulaire. Les différentes géométries de ces patrons seront des combinaisons spécifiques de zones adhérentes et de zones non adhérentes. Nous envisageons alors de décrire les géométries capables d'induire des organisations multicellulaires stables et de les comparer aux géométries sur lesquelles les cellules vont bouger et se tourner autours. Ces observations devraient nous permettre d'identifier les paramètres géométriques et mécaniques impliqués dans la mise en place des équilibres mécaniques au sein des tissus. Enfin, en comparant les équilibres au sein des édifices de cellules épithéliales et mésenchymateuses, nous espérons pouvoir mettre en évidence les paramètres cellulaires qui sont modifiés au cours de la TEM et le rôle qu'ils jouent dans la réorganisation des tissus. Notre approche expérimentale sera associée à la conception d'un modèle physique théorique des assemblages multicellulaires. Chaque configuration spatiale d'un assemblage multicellulaire peut être décrit par une fonction énergétique qui caractérise les contraintes dans la structure. L'énergie du système dépend des adhérences cellule-cellule, des adhérences des cellules avec la matrice extra-cellulaire et des tensions internes à la cellule qui soutiennent sa forme. Nous envisageons d'effectuer des simulations numériques du modèle cellulaire de Plot pour caractériser les profils énergétiques associés à chacune des dispositions possibles en réponse à une géométrie donnée du micro-environnement. Nous pourrons donc déterminer les configurations les plus stables que les cellules auront tendance à adopter. Nous espérons que cette combinaison d'expériences et de simulations numériques nous permettra d'établir un modèle et de proposer une formalisation des lois physiques qui gouvernent les équilibres mécaniques au sein des assemblages pluricellulaires. Une fois validé expérimentalement, notre modèle pourra être utilisé pour prédire in silico les positions des cellules individuelles au sein de grands assemblages lorsque ceux ci adoptent un équilibre en réponse à des contraintes externes donn