– ISOMODTS

1-Contexte scientifique et objectifs du projet : L'utilisation efficace de nombreuses substances médicamenteuses est fortement dépendante de leur comportement dans l'organisme et en particulier de leur pharmacocinétique ADME : Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion. L'instabilité et la dégradation des principes actifs font partie des problèmes majeurs du développement de médicaments, et la réponse proposée est souvent l'utilisation de doses plus importantes pour atteindre l'effet thérapeutique. La prise en compte des facteurs affectant la pharmacocinétique permet dans de nombreux cas de diminuer les doses prescrites et, de ce fait, d'éviter les effets secondaires de type surdosage. Pour de nombreux composés actifs de type alcaloïde, la dégradation par N-déméthylation, oxydation et/ou par ouverture de cycle conduit à une perte de l'activité biologique de la molécule et favorise ensuite son élimination. Les cytochromes P450 jouent un rôle prépondérant dans ces réactions de désactivation. Pour limiter ces réactions, le composé peut être soit modifié chimiquement de façon à augmenter sa stabilité, soit administré avec un inhibiteur de l'enzyme responsable de la réaction de dégradation in vivo. Une augmentation des maladies des personnes âgées est associée à l'allongement de l'espérance de vie. Des traitements nouveaux contre la neurotoxicité et la neurodégénération ont été développés mais l'efficacité des drogues est souvent limitée par une mauvaise bio-disposition, fréquemment due à un métabolisme et une élimination rapide. Leurs paramètres pharmacologiques pourront être optimisés par une augmentation de la durée de vie du composé actif. Notre objectif est le développement des meilleurs traitements pour les maladies neurotoxiques et neurodégénératives par protection de la drogue contre sa dégradation. L'approche adoptée est novatrice mais repose sur des principes robustes. 2-Description du projet et méthodologie : Le projet est axé sur le design moléculaire et la synthèse d'analogues structuraux des états de transition de mécanismes réactionnels des enzymes qui dégradent les composés thérapeutiques cibles. Il ouvre la voie de la synthèse des inhibiteurs des enzymes qui catalysent la dégradation, améliorant ainsi la stabilité des composés thérapeutiques. Ceci nécessite un projet pluridisciplinaire afin appréhender en détail les mécanismes réactionnels de dégradation dans le cadre d'un plan de recherche ambitieux dans lequel seront intégrées la synthèse, l'expérimentation biochimique et la chimie théorique pour l'analyse et l'interprétation du métabolisme sur cellules humaines in vivo et in vitro. Les états de transition seront définis par l'approche confirmée de la détermination des effets isotopiques cinétiques in vivo et leur exploitation pour interpréter le mécanisme réactionnel par chimie in silico. Ceci requiert la synthèse des composés cibles isotopiquement enrichis, de manière spécifique. La mesure précise des effets isotopiques cinétiques au cours de la dégradation doit être acquise, ainsi que la modélisation moléculaire de la réactivité des états de transition et la paramétrage des géométries des ligands-récepteurs. L'étape suivante consiste dans le calcul par les méthodes QM/MM des paramètres et des énergies de voies réactionnelles pertinentes afin d'expliquer les effets observés. Enfin, ce projet demande le développement de voies de synthèse de nouveaux composés stables, basés sur les états de transition ainsi définis. 3-Résultats attendus : Ce projet fournira une description en profondeur des mécanismes moléculaires des réactions qui engendrent la dégradation des drogues importantes dans la lutte contre la dépendance au tabac et son corollaire le sevrage, ou des effets sur le système nerveux central et leurs implications dans les maladies neurodégénératives. La connaissance ainsi obtenue permettra la conception-modélisation et synthèse de nouveaux composés thérapeutiques prometteurs pour protéger les composés