CIBLAGE DES VOIES DE REMODELAGE ET DE MATURATION DES NEOVAISSEAUX: UNE STRATEGIE THERAPEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DE L'ANGIOGENESE PATHOLOGIQUE – MATURANGIO

Dans les conditions physiologiques, les cellules endothéliales (CE) ne prolifèrent pas.Quand un tissu présente un besoin accru en oxygène ou en n utriments, il réagit en sécrétant des facteurs diffusibles, les facteurs angiogéniques, en particulier le facteur de croissance des cellules endothéliales ou VEGF. Ces facteurs induisent une cascade d'évenements provoquant l'efflorescence de neovaisseaux à partir des capillaires, selon le processus connu sous le nom d'angiogenèse. Il devient aussi de plus en plus clair que les précurseurs de CE mobilisés à partir de la moelle osseuse colonisent les les tissus ischémiques où ils prolifèrent. Les 2 phénomènes (efflorescence de capillaires et colonisation de progéniteurs) sont responsables de la formation des neovaisseaux pathologiques que l'on observe dans la Dégenerescence Maculaire Liée à l'Age (DMLA), la Rétinopathie Diabétique (RD), l'athérosclerose ou les cancers. Ces neovaisseaux possèdent la caractéristique commune de la faible couverture des CE par des péricytes, provoquant une augmentation de la perméabilité et une défaillance fonctionnelle. Bien que le VEGF agisse comme un facteur d'artérialisation (charactérisée par l'expression de Neuropiline 1, Notch 1 et 4, Ephrin B-2), notre connaissance de la signification de cette cascade dans les neovaisseaux pathologiques reste très limitée. Des évidences récentes de nos laboratoires montrent que (i) l'expression de Ephrin B2 dépendante du VEGF est responsable des effets de différenciation du VEGF, et que les CE du foie de souris transgéniques développant un hepatocarcinome surexpriment Notch-4 et EphrinB-2, (ii) le recepteur de la netrine UNC5B, spécifiquement exprimé dans les artères durant l'embryogenèse médie l'apoptose des CE angiogéniques, (iii) la Netrine-4 stimule la couverture péricytaire et inhibe l'angiogenèse tumorale. Ces données suggèrent qu'il pourrait être possible de cibler le remodelage vasculaire par 2 stratégies complémentaires: détruire les CE angiogéniques et maturer ces neovaisseaux en stimulant la couverture pericytaire des CE.
Les 4 équipes travailleront ensemble pour décrypter les mécanismes d'action et les voies de signalisation en aval du VEGF et l'expression de ces marqueurs dans des modèles animaux (ischémie du membre, athérosclerose, Rétinopathie des Prématurés, neovascularisation choroïdienne, obésité génétique). L'efficacité de 2 composés anti-angiogéniques ciblant la voie Notch (NOV) ou les récepteurs des netrines sera évaluée dans ces modèles. L'expression de ces marqueurs sera aussi déterminée dans des échantillons de membranes fibrovasculaires de RD.
Le consortium a une forte expertise des études structure-fonction des facteurs angiogéniques et plusieurs fragments de protéines exerçant une activité anti-angiogénique ont été construits et il est donc attendu qu'à l'issue de ce programme nous pourrons proposer au moins 1 composé pour un transfert industriel.