IMAGENZ : développement et validation d'agents de contraste intelligents pour la visualisation d'une activité enzymatique particulière chez l'animal vivant par IRM – IMAGENZ

Dans ce projet, nous souhaitons développer et valider un nouveau type d’agents de contraste « bio-activables » adaptés à l’IRM in vivo par la mesure d’une activité enzymatique spécifique, de façon à mieux caractériser un processus physiopathologique ou à évaluer l’efficacité d’un traitement thérapeutique. Les agents de contraste envisagés dans ce projet (complexes métalliques), muets à l’injection (état inactif) génèrent un fort signal IRM après l’interaction avec une enzyme spécifique (état activé). Cette transformation est le fruit d’une réaction en cascade qui conduit à une modification profonde des propriétés de relaxivité des molécules d’eau environnantes. Jusqu’à présent, aucun produit de ce type n’a été utilisé en IRM en raison des faiblesses technologiques suivantes : faible sensibilité de l’IRM, trop faible vitesse de transformation et de différence de relaxivité de l’agent de contraste entre état muet et état activé, et pénétration cellulaire limité de l’agent liée à l’absence de vectorisation. Ce projet vise à franchir ces différents verrous technologiques, et à apporter à l’industrie des agents de contraste, un produit directement utilisable en phases cliniques. Les différentes étapes consistent à : (a) augmenter la variation de contraste IRM entre l’état muet et activé ; (b) améliorer la vitesse de réaction en cascade pour passer de l’état muet à l’état activé ; (c) développer une approche de vectorisation pour permettre la pénétration intracellulaire de l’agent de contraste ; (d) accélérer la validation pré-clinique. Le consortium mis en place aujourd’hui permet d’aborder en profondeur chacune des étapes envisagées. Nous disposons également de brevets sur ce concept (1. CNRS/ENSL PCT/FR, 31.03.2005 ; 2. CEA/INSERM). Cette approche originale et générique sera tout d’abord validée sur de petits animaux de laboratoire puis sera ensuite rapidement adaptée à l’Homme. Elle permettra notamment de détecter par l’IRM une activité hydrolytique entièrement spécifique pour des enzymes comme les protéases, peptidases, esterases, lipases, phosphatases, et glycosidases. Au vue du grand intérêt de suivre in vivo l’expression de gènes (i.e. lacZ avec son activité beta-galactosidase) pour la biologie du développement et la compréhension de nombreux processus physiopathologiques comme le vieillissement, les maladies impliquant une déficience enzymatique, les agents proposés ici trouveront incontestablement de nombreuses voies de commercialisation industrielle.