Biocompatible poly(amphiphiles) to fold and stabilize engineered antibody fragments for in vivo molecular imaging in cancer. – BioPol folders
stabilisation of markers of cancer cells: polymer additives as generic protective agents of antibodies.
L’applications de polymères artificiels aux propriétés « chaperons » en solutions injectables pourrait constituer une aide : i) à la renaturation de produits thérapeutiques tels que les anticorps, ii) au contrôle de leur stabilité (empêchement de la dégradation par agrégation), iii) au marquage pour l’imagerie thérapeutique de ces biomolécules à visée thérapeutique.
La stabilisation non spécifique de fragments protéiques pour aider à l’imagerie de mélanomes.
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Nous avons abordé la question de la stabilisation de fragments d’anticorps sur un produit représentatif qui est obtenu sous forme inactive, mais en grande quantité. Les additifs polymères sont optimisés (composition, nature chimique) dans les formulations qui subissent une séquence de manipulations et caractérisations en solution permettant de tester la renaturation (émergence de l’activité, tests d’agrégation, stabilité).
A ce stade, la confidentialité reste nécessaire ; nous ne savons pas encore si un brevet pourra être déposé.
Notre anticorps modèle, Rendomab-B1, est dirigé contre le récepteur humain à l’endothelin (ETR-B) qui est un marqueur de mélanomes. Il fait, par ailleurs, l’objet d’une évaluation en tant qu'outil thérapeutique. Réussir sa stabilisation à l’aide de produits autorisés à l’injection chez l’homme, ouvrirait immédiatement la voie à des applications diagnostique des cancers.
Suite à une communication au colloque IACIS (sur les systèmes colloidaux), une brève communication à été publiée dans le journal Chemistry Letter sur le principe d’utilisation de copolymères commerciaux, les amphipols, pour stabiliser des anticorps complets. Cette prise de date n’aborde pas les aspects confidentiels des travaux qui sont en cours sur les fragments d’anticorps.
Unstability and aggregation of fragments of recombinant antibodies limit the therapeutic and diagnostic developments of this important class of bioproducts. Solubilisation under a native-like form would address both cost and safety issues. We develop non covalent complexes between scFv fragments and synthetic (biocompatible) copolymers to form soluble complexes in aqueous solutions. Compositions and architectures of the copolymers are adjusted by synthesis to optimize their binding on scFv models produced in bacteria. We will evaluate specifically hydrophobic binding that occurs with unstable folding intermediates, and must be balanced by hydrophilic moities, sp. biocompatible ones (PEO, phosphocholine). We will study binding isotherms with native and partially unfolded states of scFv ( fluorescence correlation spectroscopy, circular dichroïsm, capillary electrophoresis, FFF, ELISA assays) and eventually the localisation of contact with the polymers by NMR (cross-saturation, 15N relaxation, deuterium exchange). The project gathers a polymer chemist and a company, both developing polymer cargoes for drug delivery, biochemists experts in antibodies and imaging, and a physico-chimists specialize in protein/polymer complexes. Promising complexes will be tested for tagging cancer cells with a new scFv targeted against endothelin receptors.
Project coordination
Christophe Tribet (ECOLE NORMALE SUPERIEURE) – christophe.tribet@ens.psl.eu
The author of this summary is the project coordinator, who is responsible for the content of this summary. The ANR declines any responsibility as for its contents.
Partner
ENS ECOLE NORMALE SUPERIEURE
CEA COMMISSARIAT A L'ENERGIE ATOMIQUE ET AUX ENERGIES ALTERNATIVES
Help of the ANR 338,867 euros
Beginning and duration of the scientific project:
- 36 Months
