Innovative gene therapy breakthroughs in inherited immune disorders of the hematopoietic system

Le projet IRIS, soutenu par un consortium pluridisciplinaire et dirigé par le Pr Cavazzana vise à développer de nouvelles approches curatives par thérapie génique, pour des maladies rares du système immunitaire, notamment FHL3 et IPEX. Ces pathologies entrainent des inflammations des tissus sévères et des lésions d’organes.

Pour la HLH3, la thérapie génique repose sur l’utilisation d’un vecteur viral permettant d’apporter une copie fonctionnelle du gène MUNC13.4. L’essai clinique de phase I/II a franchi plusieurs étapes scientifiques et réglementaires majeures : production du vecteur selon les standards GMP en 2023, finalisation du protocole et autorisation par l’ANSM via le portail européen CTIS en 2024 (CT : NCT06736080), puis lancement de l’essai en 2025. L’inclusion des patients n’a toutefois pas encore débuté en raison de l’extrême rareté de la maladie. Les centres européens spécialisés ont été sollicités et des amendements ont été proposés afin d’élargir les critères d’inclusion.

Pour l’IPEX, la thérapie génique vise à délivrer une version fonctionnelle du gène Foxp3 afin de restaurer les cellules immunitaires régulatrices. Après optimisation du vecteur, un lot clinique a été produit en 2024. Les résultats obtenus dans un modèle préclinique confirment l’efficacité de cette stratégie. L’équipe a également obtenu un avis scientifique de l’ANSM en 2025 et a déposé le dossier règlementaire en février 2026 avec une réponse attendue en mai 2026.

En parallèle, une stratégie d’édition du génome explore la correction directe du gène Foxp3 dans les cellules souches hématopoïétiques à l’aide d’un complexe Cas9/sgRNA afin d’exciser le gène défectueux et le remplacer par une copie fonctionnelle. Les travaux ont permis de concevoir leur vectorisation via l'utilisation de nanoparticules lipidiques et d’engager les premières évaluations dans les cellules T CD4+ et les cellules souches hématopoïétiques. 

Enfin, notre partenaire ART-TG (Inserm) a renforcé son pipeline dédié à la cartographie des sites d’insertion lentivirale et au suivi des cellules transduites, incluant la quantification des résidus d’ADN plasmidique issus de la fabrication du vecteur, dans les lots de vecteurs ou dans les cellules transduites. La méthode LM-PCR (VISA) a été validée avec des standards lentiviraux et est désormais appliquée en conditions ISO 9001, renforçant la qualité et la sécurité des futurs traitements développés dans le cadre du projet soutenu par l’Agence nationale de la recherche.