Stopping cognitive decline and dementia by fighting covert cerebral small vessel disease

La maladie des petits vaisseaux cérébraux (MPVC) est une des principales causes d’AVC et de démence. Détectables en IRM cérébrale en population générale, les lésions de MPVC occultes sont associées à un risque considérablement accru de développer un AVC et/ou une démence, représentant une cible de prévention majeure. Le projet SHIVA vise à mieux comprendre déterminants et conséquences de la MPVC occulte par des techniques d'imagerie et moléculaires innovantes et à développer des approches diagnostiques et préventives personnalisées. Nous avons généré et optimisé de nouveaux algorithmes de détection de MPVC dérivés de l'IA, enrichis par des collaborations européennes. Nous avons mis en évidence des différences en termes de facteurs de risque vasculaires et associations cliniques en fonction de la distribution spatiale de la MPVC. En parallèle, nous avons généré des marqueurs à ultra-haute résolution de la microvascularisation rétinienne tout au long de la vie adulte dans les cohortes SHIVA et SHIVA-Share, et mis en évidence des relations différentielles avec les marqueurs IRM de MPVC. Dans le cadre de collaborations internationales que nous avons dirigées, nous avons identifié une vingtaine de régions du génome supplémentaires associées à la MPVC tout au long de la vie, ouvrant de nouvelles pistes préventives et thérapeutiques. Un petit nombre de gènes à l'implication causale hautement probable font l'objet d’explorations dans des modèles cellulaires et murins, avec des pistes thérapeutiques prometteuses (dont certaines par repositionnement thérapeutique). Parallèlement, de nouvelles signatures moléculaires de la MPVC ont été mises en évidence au niveau protéomique, métabolomique, épigénomique et transcriptomique, révélant des voies communes entre le vieillissement neurovasculaire et les processus neurodégénératifs. Nous avons développé des modèles de prédiction du risque d’AVC/démence grâce à des approches complémentaires basées sur la génomique et l’imagerie.