Reprogrammer les réseaux de cellules cancéreuses améliorés par l'IA grâce à la biologie des systèmes – REPAIRNET

Le développement des tumeurs suit un processus en plusieurs étapes au cours duquel les cellules accumulent des mutations qui entravent leurs mécanismes apoptotiques et favorisent leurs capacités prolifératives. Malgré de nombreux travaux visant à identifier les mutations à l'origine de la tumorogenèse, l'inversion de ce processus reste un défi majeur. La difficulté vient en partie de l'aspect dynamique de l'accumulation des mutations, qui doit être pris en compte par les stratégies thérapeutiques, et de la complexité des réseaux de régulation génique sous-jacents. En outre, les patients présentent une grande variabilité dans les séquences de mutation. Ainsi, bien que l'on puisse s'attendre à des schémas communs, les interventions thérapeutiques génétiques doivent être personnalisées pour tenir compte des mutations individuelles.

Les modèles mathématiques et exécutables de réseaux intracellulaires tels que les réseaux logiques et booléens se sont révélés être une approche efficace pour prédire les combinaisons de mutations génétiques qui peuvent conduire la cellule vers les phénotypes souhaités. En intégrant les effets régulateurs directs et indirects entre les gènes et les protéines, ces modèles sont capables de récapituler les trajectoires cellulaires essentielles et les phénotypes stables. À partir de ces modèles, on peut prédire les mutations qui affectent ces trajectoires et ces phénotypes stables et conduisent le système vers le comportement souhaité. Récemment, en exploitant les progrès de l'IA numérique et symbolique, des travaux ont abordé la construction de modèles logiques à grande échelle intégrant des données expérimentales sur l'activité des gènes. L'IA symbolique se réfère à un large éventail de techniques pour le raisonnement automatisé sur la représentation symbolique des problèmes, notamment par le biais de la programmation logique.

Le principal objectif du projet REPAIRNET est d'exploiter les méthodes d'IA numérique et symbolique pour apprendre à partir de connaissances et données des ensembles de réseaux booléens reproduisent les étapes importantes de la tumorogenèse du cancer colorectal (CCR), et prenant en compte les séquences de mutations géniques accumulées par les cellules. Cette technologie devrait alors permettre d'identifier les cibles de contrôle de la reprogrammation qui peuvent ramener les cellules cancéreuses à un état normal.

Le cadre méthodologique que nous envisageons sera construit autour du moteur de génération automatique de réseaux booléens BoNesis, basé sur la programmation logique. Nous développerons des méthodes bioinformatiques pour extraire une description qualitative de la séquence des mutations à partir d'échantillons scRNAseq provenant de plusieurs patients atteints par le CCR. Ceci aboutira à une spécification formelle pour BoNesis décrivant les propriétés dynamiques des réseaux booléens à générer. Le processus d'inférence logique permettra alors d'obtenir des ensembles de modèles qui reproduisent le comportement de reprogrammation séquentielle observé, en tenant compte de la variabilité biologique et de l'incertitude dans les modèles admissibles. Nous développerons ensuite de nouvelles méthodes pour évaluer le paysage d'attracteurs de ces ensembles de réseaux booléens, et prédire des combinaisons de mutations pour la réversion de la tumorogenèse qui soient robustes à la variabilité du modèle d'ensemble. Enfin, nous prévoyons de valider les prédictions les plus prometteuses par des expériences in vitro sur les tissus du CCR.