Développement d'une nouvelle génération d'antibiotiques avec spécificité de cible, perméabilité et synthèse accessible basé sur du design assisté par de l'IA – A-IMPACT

L'objectif de ce projet est d'utiliser l'intelligence artificielle (IA) pour identifier de nouveaux antibactériens ciblant un complexe impliqué dans la synthèse des peptidoglycanes bactériens (PGN) et tenant compte des microenvironnements physiologiquement pertinents tels que les biofilms.
Notre projet est motivé par plusieurs considérations.
Premièrement, la composante PGN de la paroi cellulaire bactérienne joue un rôle clé dans le maintien de la forme, la résistance à la pression osmotique et la division cellulaire. Les PGN sont également la cible de deux classes d'antibiotiques efficaces, les ß-lactames et les glycopeptides, pour lesquels la résistance en augmentation rapide est préoccupante. Néanmoins, les PGN restent une cible très attrayante pour le développement de nouveaux antibactériens avec de nouveaux modes d'action.
Deuxièmement, nous avons identifié le complexe formé par les protéines MreC (une protéine structurelle qui sert de plateforme pour les facteurs de biosynthèse des PGN pendant l'élongation cellulaire) et PBP (protéine de liaison à la pénicilline) comme une cible prometteuse pour de nouveaux médicaments antibiotiques, puisque la perturbation de cette interaction tue H. pylori in vitro. L'interface MreC:PBP2 étant conservée chez plusieurs bactéries du groupe ESKAPE, nous nous attendons à ce que ces médicaments aient un large spectre d'activité.
Troisièmement, l'efficacité antibactérienne est profondément influencée par l'état physiologique des bactéries, qui varie en fonction d'indices environnementaux tels que le pH, les niveaux d'oxygène et la disponibilité des nutriments. Cette adaptation physiologique, qui est généralement ignorée dans les criblages de médicaments standard, contribue à expliquer les divergences observées entre la puissance in vitro et l'efficacité in vivo.
Quatrièmement, les approches guidées par l'IA permettent de sélectionner ou de concevoir des composés avec un taux de réussite beaucoup plus élevé que les cribles standard, et offrent ainsi une voie prometteuse pour revitaliser le pipeline de découverte d'antibiotiques dans les contextes universitaires et industriels.
Notre projet s'attaquera à ces défis et opportunités en mettant en œuvre des méthodologies de criblage d'inhibiteurs de MreC:PBP2 virtuelles et expérimentales, chez Helicobacter pylori et Pseudomonas aeruginosa. Ces criblages ciblés seront complétés par des criblages d'inhibition de croissance sur de grandes chimiothèques, y compris dans des conditions cliniquement pertinentes de biofilms (pour P. aeruginosa) et de faible pH (pour H. pylori). Nous développerons également des méthodes d'IA générative pour concevoir des composés qui peuvent être facilement synthétisés et qui ont une activité prédite élevée contre la croissance bactérienne et/ou les interactions MreC:PBP2. Une centaine de composés sélectionnés ou conçus seront étudiés expérimentalement pour leur activité antimicrobienne.
Notre pipeline intégré, fondé sur la microbiologie clinique, la hiérarchisation et la conception chimique pilotées par l'IA, fournira des candidats antibiotiques structurellement nouveaux, optimisés pour les conditions physiologiques dans lesquelles les infections persistantes se produisent réellement.