Comprendre l’hydrofonctionnalisation des alcènes par études de mécanisme et de réactivité – Co-Hydrofunc

L'hydrofonctionnalisation douce des alcènes avec des catalyseurs à base de métaux abondants sur Terre a été révolutionnée par le développement des réactions de transfert d'atomes d'hydrogène par médiation métallique (MHAT) oxydatives. Toutefois, la compréhension du mécanisme, la connaissance de la gamme de nucléophiles utilisables et des sélectivités de ces réactions sont limitées. Dans le cadre du projet proposé, une équipe de chimistes utilisera la synthèse organique et inorganique, les études cinétiques, la spectrométrie de masse, les calculs DFT et le criblage virtuel de ligands pour élargir considérablement les possibilités de la chimie MHAT oxydative. Ce vaste ensemble d'approches différentes sera prise en charge per l'équipe de trois experts des États-Unis et de France.

Notre hypothèse de travail est que l'apprentissage des détails mécanistiques permet une amélioration rationnelle du domaine d’application et des sélectivités des réactions MHAT oxydatives. Des membres du consortium ont déjà caractérisé les espèces de cobalt(IV) qui ont été postulées comme faisant partie du mécanisme, mais il n'est pas certain qu'elles soient réellement impliquées dans toutes les réactions oxydatives MHAT. Nous utiliserons des études cinétiques pour distinguer les mécanismes potentiels, et des calculs DFT compléteront les études expérimentales. Grâce à ces résultats, nous pourrons utiliser le progiciel Maestro pour effectuer un criblage virtuel des ligands qui conduira à de meilleures conceptions de ligands. Nous utiliserons donc des méthodes informatiques de pointe. En outre, nous caractériserons les espèces pertinentes sur le plan catalytique à l'aide de diverses spectroscopies, y compris la spectroscopie infrarouge à sélection de masse, qui a le potentiel de montrer des intermédiaires hydrures fugaces. Enfin, nous utiliserons des expériences de compétition intermoléculaire et intramoléculaire pour déterminer systématiquement la réactivité relative de divers nucléophiles. L'un des avantages de cette approche est qu'elle peut permettre de former divers hétérocycles avec une sélectivité contrôlable, ce qui peut potentiellement permettre de développer des méthodes efficaces pour préparer des composés hétérocycliques intéressants sur le plan pharmaceutique.


Comme la MHAT oxydative permet une fonctionnalisation facile et sélective des fonctions alcènes qui ne peuvent pas autrement être efficacement transformées, elle permet la formation d'hétérocycles et de liaisons C-X pour la synthèse pharmaceutique en fin de séquence de synthèse. Ces réactions facilitent la préparation de médicaments essentiels et d'autres molécules bioactives. Outre ces retombées pratiques, le projet permettra de former des étudiants de troisième cycle aux États-Unis et en France, qui seront confrontés à un large éventail de méthodes leur permettant d'acquérir des compétences très variées. Il s'agit notamment des méthodes informatiques les plus récentes pour le criblage virtuel de ligands. Formés à ces méthodes, les étudiants auront la capacité de s'attaquer à de nouveaux problèmes au cours de leur carrière. Enfin, ces étudiants seront rompus à la collaboration internationale qui transcende les frontières et les cultures scientifiques.