Développement de nouvelles stratégies thérapeutiques des myopathies par manipulation génétique ciblée des cellules souches musculaires in vivo – StemAAV

Un objectif majeur en médecine régénératrice est de délivrer du matériel génétique exclusivement au type cellulaire d’intérêt. Notre objectif est de cibler spécifiquement les cellules souches musculaires (CSM) in vivo, ce qui est d’importance majeure pour traiter diverses pathologies telles que les dystrophies musculaires.
Nous développerons des conditions pour corriger le génome des CSM in vivo dans un modèle murin de myopathie de Duchenne (MD), en utilisant des virus adéno-associés (AAV) recombinants.
Comme preuve de concept, nous utiliserons un AAV anti-Her2 déjà établi (partenaire Hartmann), qui cible spécifiquement les cellules exprimant Her2, et un nouveau modèle de souris exprimant Her2 de manière conditionnelle dans les CSM (partenaire Evano). Pour démontrer l’intérêt clinique de notre approche, nous générerons des AAV ciblant des molécules de surface spécifiquement exprimées par les CSM, en utilisant des données de RNA-seq et des ligands à haute affinité (DARPins, designed ankyrin repeat proteins). Nous analyserons l’intérêt thérapeutique des AAV spécifiques de CSM en corrigeant spécifiquement le génome des CSM dans un modèle de MD.
En dirigeant la thérapie génique aux CSM directement in vivo, notre stratégie est différente des méthodes de thérapie cellulaire ou génique actuelles. En ciblant une population de cellules souches rare et à longue durée de vie, notre approche garantit l’efficacité et la persistance de la correction du génome. Les AAV recombinants ne ciblent pas les organes sensibles (ex : foie), ce qui garantit la sécurité de notre approche. Des résultats préliminaires encourageants ont été obtenus entre les partenaires, validant les étapes initiales du projet.
Le succès de notre approche ouvrira de nouvelles perspectives pour d’autres pathologies musculaires ou pour cibler d’autres populations cellulaires rares in vivo dans un contexte de médecine régénératrice.