Dissection moléculaire des partenaires de l'actine chez les Apicomplexes – NETWORK

La malaria est une pathologie responsable d’un demi-million de morts par an. Elle est causée par les parasites Apicomplexes du genre Plasmodium. Chez ces parasites, la motilité et l’invasion des cellules-hôtes reposent sur une actine divergente et très dynamique (Act1) mais aussi sur des myosines non conventionnelles. La polymérisation de l’Act1 est précisément régulée dans le temps et dans l’espace par un nombre limité de partenaires ABPs (actin binding proteins). La plupart des ABPs de Plasmodium sont essentielles à la survie et/ou à la pathogenèse du parasite, faisant d’elles des cibles pharmaceutiques de premier ordre. Malheureusement, la manière dont elles interagissent avec PfAct1 reste aujourd’hui méconnue. Dans le projet NETWORK, nous proposons d’étudier la manière dont deux ABPs essentielles de P. falciparum (PfABPs) et la myosine B (PfMyoB) interagissent avec PfAct1. Nous étudierons le facteur de dépolymérisation de l’actine 1 (PfADF1), une protéine impliquée dans la séquestration et le recyclage de la PfAct1 monomérique. Nous étudierons ensuite les déterminants structuraux de la stabilisation des filaments de PfAct1 par la protéine de coiffe atypique présente chez ce parasite (PfCP, capping protein) qui peut former des homo- et des hétérodimères. Ce projet intègrera des informations structurales (cristallographie aux rayons X, cryo-microscopie électronique) et fonctionnelles pour étudier le rôle des protéines associées à l’actine dans la biologie complexe des Apicomplexes. Les résultats aideront à comprendre comment les divergences structurales et fonctionnelles des PfABPs et des PfMyosines régulent la dynamiques des filaments de PfAct1 mais également la production de force. Une telle connaissance est cruciale pour disséquer le rôle du cytosquelette des Apicomplexes dans l’invasion et la motilité. Ce projet fournira les bases pour des travaux ultérieurs qui viseront à la conception rationnelle de nouveaux traitements antipaludiques.