Exploiter le mécanisme catalytique de la métalloenzyme IspG en utilisant des outils moléculaires innovants – METALICAT

Le projet METALICAT propose de valider et d'exploiter le mécanisme d’action d’une métalloenzyme bactérienne impliquée dans la voie du méthylérythritol phosphate. Cette enzyme, appelée IspG (ou GcpE), catalyse la conversion du 2-C-méthyl-D-érythritol-2,4-cyclo-diphosphate (MEcPP) en diphosphate de (E)-4-hydroxy-3-méthylbut-2-ényle (HMBPP). Il est important de noter qu’IspG est nécessaire pour la biosynthèse d’isoprénoïdes indispensables à la survie de la plupart des bactéries, y compris celles posant un défi majeur pour le développement de nouveaux médicaments. De plus, IspG est absente chez l’humain, ce qui en fait une cible de choix pour la conception de nouveaux agents antibactériens. En raison de la sensibilité à l'oxygène de son cluster [4Fe-4S]2+, crucial pour la catalyse, les études sur IspG sont délicates faisant d’elle une cible peu explorée.
L'objectif de ce projet est d’explorer le mécanisme d’IspG en utilisant des outils moléculaires innovants qui ont été conçus pour atteindre le site actif de l’enzyme mais qui devraient empêcher le bon déroulement de la catalyse. Le devenir de ces molécules dans la réaction catalysée par IspG ainsi que leur interaction avec la cible seront dévoilés grâce à une approche multidisciplinaire et interdisciplinaire innovante combinant chimie bio-organique et bio-inorganique, biochimie, enzymologie, spectrométrie de masse structurale, cristallographie à haute résolution et spectroscopie Mössbauer.
Cette approche globale nous permettra de valider le mécanisme catalytique d’IspG et, plus important encore, de découvrir des inhibiteurs d’IspG très puissants et spécifiques basés sur ce mécanisme. Les connaissances issues de ce projet devraient ouvrir la voie au développement de nouveaux antibiotiques qui sont urgemment recherchés.