Développement d'inhibiteurs du récepteur nucléaire DAF-12 pour traiter les maladies parasitaires – DIN-R

Les infections par les nématodes parasites constituent un enjeu sanitaire et économique majeur, causant des maladies graves chez l’homme et des pertes agricoles importantes. Les traitements actuels reposent sur des anthelminthiques dont l'efficacité diminue à cause de l’émergence de résistances sans qu'aucune alternative ne soit attendue à court terme. Les récepteurs nucléaires, des facteurs de transcription essentiels régulant le métabolisme et le développement, sont présents chez tous les helminthes mais peu étudiés chez les nématodes parasites. Le projet cible DAF-12, un récepteur nucléaire clé dans la régulation du stade larvaire infectieux chez plusieurs nématodes. L'inhibition de DAF-12 pourrait bloquer le développement larvaire et empêcher les parasites de s'installer dans leur hôte, offrant une voie thérapeutique prometteuse, distincte des traitements actuels. Le projet repose sur une collaboration interdisciplinaire intégrant des expertises en biochimie, biologie structurale, chimie biologique, pharmacologie et parasitologie. Il s’appuie sur notre découverte d'un peptide court se liant avec des hautes spécificité et affinité à DAF-12. Les objectifs du projet sont (1) d'optimiser et de caractériser les propriétés fonctionnelles/pharmacologiques des peptides dérivés du peptide initial pour bloquer l'interaction entre DAF-12 et ses corégulateurs transcriptionnels, (2) de développer des dégradeurs de DAF-12 en utilisant la technologie PROTAC où un ligand bifonctionnel dirige la protéine vers la dégradation, et (3) de démontrer l'efficacité de ces composés à bloquer les infections par les nématodes parasites. Les résultats obtenus de l'échelle atomique à l'organisme entier apporteront un éclairage nouveau sur le rôle de DAF-12 dans le développement des nématodes et promettent une stratégie innovante pour lutter contre les infections parasitaires chez l'homme et l'animal, en répondant à un besoin urgent de traitements antiparasitaires de nouvelle génération.