Analogues Fluorés de l'Angiotensine: vers le dévelopement d'Analogues Contraints Biaisés – FALCon

Les maladies cardiovasculaires sont des maladies non transmissibles considérées aujourd’hui comme la cause de décès la plus importante dans le monde. L’hypertension, reconnue comme l’une des causes majeures de nombreuses maladies cardiovasculaires, est fortement liée au système Renin-Angiotensine (RAS) impliquant un octapeptide, l’angiotensine II. Ce dernier exerce son activité au niveau de récepteurs liés aux protéines G, en particulier le récepteur AT1 de manière non sélective entrainant des effets néfastes via le recrutement de la protéine Gq. Cependant, certains analogues, appelés ligands biaisés, sont capables de d’entrainer sélectivement un effet biologique, notamment positif par l’action de la beta-arrestine. Des études récentes ont permis de mieux comprendre l’implication structurale de l’interaction entre ligands biaisés et le récepteur AT1. Notamment, l’insertion de la partie C-terminale du peptide dans une poche hydrophobe ainsi que sa taille et sa flexibilité semblent être des éléments cruciaux pour atteindre une activité biaisée. Les groupements fluoroalkyles, de par leur effet stéréo-électronique, peuvent avoir un impact important sur la structure et les propriétés physicochimiques de peptides. Le but du projet FALCon est ainsi d’incorporer des acides aminés tri- et difluorométhylés dans des analogues de l’Angiotensine II afin d’obtenir des ligands biaisés vers la beta-arrestine tout en étant plus stables, plus efficaces et pouvant servir de sonde RMN.