Découvrir le mécanisme d'action d'une protéine mystérieuse en se concentrant sur ses propriétés physicochimiques uniques – SBSN

Nous étudions une protéine sécrétée dont l’expression est restreinte à quelques tissus, en particulier l’épiderme des mammifères où son absence est corrélée à des formes de dermatitis. Elle est également surexprimée dans le muscle en exercice, lors de l’adaptation à l’hypoxie en haute altitude et enfin dans certains cancers avec une corrélation avec la gravité du pronostic. La protéine ne présente pas de ressemblance avec d’autres séquences et son mode d’action est complètement inconnu. Par un screen bioinformatique, nous avons découvert que sa séquence est singulière. Nous montrons que la protéine est intrinsèquement non structurée et peut alternativement se complexer à des métaux de transition à pH neutre et avec une stochiométrie remarquable (˜ 15 mol/mol) ou se lier à des membranes lipidiques à bas pH. L’objectif de ce projet est de comprendre l’importance de ces équilibres conformationnels pour les fonctions de la protéine. Quelle est sa contribution à l’homéostasie des métaux, dans quelle région cellulaire et pour quelles conséquences ? La liaison de la protéine aux membranes lipidiques étant très sensible non seulement au pH mais également à la composition lipidique, peut-on comprendre sa liaison préférentielle à certaines cellules sous l’angle de la lipidomique ? Nous utiliserons des modèles KO et KI cellulaires de lignées adaptées : HaCaT pour les keratinocytes, U87 pour les glioblastomes. Ces approches guidées par les propriétés physicochimiques tout à fait particulières de la protéine devraient permettre de mieux comprendre ses fonctions dans et en dehors de la cellule.