Nouvelle stratégie thérapeutique pour améliorer la gestion de l'exposition aux agents neurotoxiques organophosphorés au moyen d'ultrasons focalisés – OPUS

Les composés organophosphorés (OP) sont retrouvés dans des pesticides et aussi dans des armes chimiques. Plusieurs millions de personnes sont exposées à des OP, et on dénombre plus de 100 000 décès par an. Le traitement actuel de ces intoxications comprend l’administration d’un antagoniste des récepteurs muscariniques (le sulfate d’atropine) et d’oximes pour réactiver les cholinestérases inhibées par les OP. Toutefois, les oximes utilisées en clinique, comme le HI-6 ou la pralidoxime, ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique (BHE), et n’empêchent pas l’apparition à long-terme de troubles neurologiques (déficits cognitifs, troubles épileptiques, anxiété…). Les stratégies pharmacologiques en développement visent à synthétiser de nouvelles oximes passant la BHE, mais aucune nouvelle molécule montre une efficacité équivalente au HI-6. Une des alternatives serait d’associer une perméabilisation transitoire de la BHE après l’administration des antidotes. La technologie à base d'ultrasons focalisés (FUS) associés à l’administration de microbulles a démontré son efficacité pour délivrer des molécules thérapeutiques dans le cerveau de manière non invasive. Sous l’influence des FUS, les microbulles vibrent et ouvrent transitoirement les jonctions serrées favorisant le passage de molécules thérapeutiques. Le FUS est actuellement en essais cliniques comme thérapie de diverses pathologies cérébrales. L’objectif du projet OPUS est de développer de nouveaux protocoles d’intervention thérapeutique permettant la délivrance du HI-6 dans l’ensemble du cerveau de modèles précliniques exposés à des OP. Le projet OPUS s’appuie sur des résultats préliminaires montrant l’efficacité de l’association FUS + HI-6 à court terme. Nos objectifs sont d’améliorer le protocole de FUS, d’évaluer les effets thérapeutiques à long-terme (par études comportementales, imagerie, et EEG), et de développer cette stratégie thérapeutique sur un modèle porcin en vue d’une application clinique.