Etude des mécanismes métaboliques et cognitifs du LEAP2 dans l'anorexie mentale – MetaboLEAP

L’anorexie mentale (AM) est une maladie psychiatrique complexe dont l’étiologie reste méconnue. Le taux de rechute reste élevé (>40%) avec persistance d’un comportement alimentaire altéré même après récupération pondérale. Une meilleure compréhension des mécanismes mis en jeu dans les perturbations de la valeur récompense de la nourriture et la perte de flexibilité cognitive, associée à la sévérité de la maladie, permettrait de mieux prévenir et traiter l’AM. L’AM est aujourd’hui considérée comme un trouble d’origine métabolique et psychiatrique. Nous avons donc émis l’hypothèse que les anomalies cognitives et de la récompense centrales dans l’AM, seraient relayées par un déséquilibre des senseurs métaboliques, via une action ciblée sur les circuits homéostatiques de la prise alimentaire. Ces circuits ont récemment été impliqués dans la fonction corticale et le contrôle cognitif.
L’objectif de ce projet est d’identifier des biomarqueurs spécifiques associés aux altérations du comportement alimentaire dans l’AM et d’étudier leurs mécanismes au niveau neuronal. Nous combinerons a) une approche fondamentale sur des modèles animaux présentant une vulnérabilité métabolique à l’AM et mimant les principales caractéristiques de la maladie et b) une approche clinique dans laquelle nous associerons les marqueurs neurocognitifs, neuronaux, métaboliques et génétiques avec les senseurs métaboliques dérégulés chez les patientes. Nous utiliserons des outils d’imagerie in vivo pour enregistrer l’activité neuronale dans les régions cibles (hypothalamus, cortex préfrontal et striatum), et de pharmacogénétique moléculaire pour moduler l’activité neuronale chez la souris afin de corriger le phénotype d’AM induit par le déséquilibre métabolique. Notre objectif est d’acquérir une meilleure connaissance des mécanismes en jeu dans les anomalies des processus cognitifs et de récompense dans l’AM et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour cette pathologie dont il n’existe à ce jour par de traitement pharmacologique efficace.