Séparation de phase liquide-liquide induite par le cadmium dans la maladie d'Alzheimer : mécanismes et prévention – CAD

L'identification des facteurs de risque environnementaux suggère que la maladie d'Alzheimer (MA) peut être évitée. Parmi ces facteurs, le cadmium (Cd) est le plus préoccupant car plus de 30 % des adultes sont excessivement exposés, et la vulnérabilité est aggravée par une baisse du gène des métallothionéines chez 30 % des patients MA et une carence en zinc (Zn) dans la population vieillissante. Les mécanismes à l'origine de la MA induite par le Cd sont largement inconnus, ce qui entrave le développement de stratégies de prévention efficaces.
Nous émettons l'hypothèse que le Cd entre en compétition sélective avec les sites de liaison du Zn dans les protéines et que cette compétition est forte dans l'hippocampe, une région du cerveau affectée de manière précoce et sévère dans la MA. Les niveaux les plus élevés de Zn dans le cerveau se trouvent dans les fibres moussues de l'hippocampe, qui sont des axones vulnérables non myélinisés. En utilisant l'imagerie synchrotron des métaux et la microscopie à immunofluorescence, nous montrerons que le Cd s'accumule spécifiquement dans les axones des fibres moussues et induit le dépôt de biomarqueurs de la MA tels que la protéine tau et le peptide bêta-amyloïde. Nous explorerons un nouveau mécanisme, la séparation de phase liquide-liquide induite par les métaux (SPLL), pour expliquer le lien direct entre l'exposition au Cd et le dépôt de protéines.
La SPLL est un processus physiologique réversible qui peut devenir aberrant. La substitution du Cd sur les sites de liaison du Zn dans l'amyloïde-bêta et la protéine tau va modifier de manière irréversible le repliement de ces molécules. En utilisant des tranches organotypiques de cerveau hippocampique de souris chroniquement exposées à des concentrations environnementales de Cd, nous caractériserons la SPLL induite par le Cd et montrerons que ce mécanisme peut être prévenu par une supplémentation en Zn et/ou en métallothionéines chez les individus à risque.