La chlorzoxazone comme nouveau traitement pharmacologique pour le syndrome de Williams, un trouble neurodéveloppemental multisystémique – CHLORZOWILL

Le syndrome de Williams (SW) est un trouble neurodéveloppemental (TND) rare d’origine génétique caractérisé par des déficiences neurologiques et cardiovasculaires. Il n’existe aucun remède pour ce syndrome multisystémique. Ce projet vise à apporter la preuve préclinique que la chlorzoxazone (CHLOR) est un nouveau traitement puissant pour les phénotypes pathologiques neurologiques et cardio-vasculaires du SW. Le CHLOR est un composé qui a montré son efficacité préclinique dans le traitement des altérations neurocomportementales d'autres TNDs rares grâce à son action sur les canaux potassiques (K+), y compris les canaux à petite et grande conductance (SK et BK) activés par le Ca2+. Ces canaux K+ sont largement impliqués dans le contrôle des fonctions neuronales et cardio-vasculaires, et leur expression et leur fonctionnalité sont réduites chez les patients SW et les souris porteuses de la mutation SW (c'est-à-dire le modèle de souris CD). Le premier objectif majeur de notre projet sera de tester le potentiel in vivo de CHLOR pour sauver les phénotypes pathologiques de type SW des souris CD, y compris les multiples domaines comportementaux ainsi que les fonctions neuronales et cardiovasculaires. Le deuxième objectif principal consistera à élucider les mécanismes précis qui sous-tendent l'impact de CHLOR sur l'excitabilité et la fonctionnalité cellulaires dans les neurones et les cardiomyocytes dérivés de souris CD et de patients SW. Des techniques innovantes d'imagerie de tension ultrarapide seront utilisées pour caractériser en détail l'action du CHLOR sur les canaux SK et BK et leurs interactions potentielles avec d'autres canaux ioniques dans des sites neuronaux spécifiques et dans des cardiomyocytes obtenus à partir de souris CD et de patients SW. Les résultats précliniques obtenus ici serviront de base au développement d’essais cliniques pour le traitement du SW et des troubles neurodéveloppementaux associés.