Développement de stratégies thérapeutiques contre une pompe à efflux essentielle à l'infection par Staphylococcus aureus – PumpOrDie

Staphylococcus aureus est un important pathogène humain, responsable d'un large éventail d'infections nosocomiales et communautaires. La propagation de souches multirésistantes aux antibiotiques a conduit à une impasse thérapeutique. De nouveaux traitements sont désespérément nécessaires, comme l'ont récemment déclaré l'Organisation mondiale de la santé et de nombreuses agences gouvernementales. Il est donc impératif d'explorer de nouvelles voies thérapeutiques pour relever l'un des plus grands défis sanitaires auxquels l'humanité est confrontée.

Le projet proposé est né de la découverte et la caractérisation d'une pompe à efflux de manganèse chez S. aureus, essentielle pour résister à divers composés antimicrobiens, échapper au système immunitaire et établir l'infection. Le fait que MntY soit (i) une protéine essentielle et (ii) située à la surface de la membrane bactérienne en fait une cible pertinente et attrayante pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le redoutable pathogène humain S. aureus. De plus, la régulation sophistiquée de sa synthèse pour éviter la toxicité associée à sa surexpression ou sa délétion suggère que MntY pourrait avoir une tolérance réduite aux mutations.

Deux stratégies seront utilisées afin de bloquer la fonction de cette pompe et ainsi reproduire les effets drastiques obtenus par délétion du gène correspondant. Des peptides antimicrobiens dirigés contre le domaine externe de MntY seront développés par conception guidée par intelligence artificielle. Des aptamères inhibiteurs seront sélectionnés par une combinaison d’approches de pointe, i.e., Cell-SELEX et microfluidique. L’activité antimicrobienne des meilleurs candidats sera ensuite évaluée graduellement, de l'in vitro à l'in vivo.