Des nanobodies ciblant le récepteur mGlu4 comme outils téhrapeutiques dans le trouble du spectre de l'autisme – Nano4-Autism

Le trouble du spectre de l’autisme (TSA) est une pathologie neurodéveloppementale complexe diagnostiquée en présence de déficit sociaux et de comportements restreints et stéréotypés. Aucun traitement pharmacologique ne permet actuellement de soulager ces symptômes. Le partenaire 1 (P#1) a identifié le récepteur métabotropique au glutamate mGlu4 comme une cible thérapeutique prometteuse pour le TSA. Le P#2 a une expertise internationalement reconnue dans l’identification d’anticorps simple chaîne ou nanobodies, ciblant les récepteur mGlu. L’objectif de ce projet est de développer des nanobodies qui activent mGlu4 présent soit indifféremment dans tous types de dimères, soit spécifiquement localisés dans des homodimères mGlu4-4 ou dans des hétérodimères mGlu4-2 ou mGlu4-7. A ces fins, nous allons identifier de nouveaux nanobodies ciblant mGlu4, obtenus soit par immunisation d’un lama (P#1 and P#2), soit par conception et optimisation in silico (P#2). Nous utiliserons des nanobodies pour localiser et quantifier les dimères contenant mGlu4 dans le cerveau de souris normales ou TSA. Nous vérifierons leur pénétration dans le cerveau et nous optimiserons leur affinité, si besoin (P#1 and P#2). Enfin, les meilleurs nanobodies seront testés in vivo dans deux modèles de TSA, le modèle génétique Fmr1 knockout et le modèle environnemental d’exposition au valproate, pour leur efficacité à soulager les symptômes autistiques (P#1). Ce travail permettra de produire des outils thérapeutiques totalement innovants pour le traitement de l’autisme.