De la génétique aux thérapies ciblées pour la fibrose pulmonaire associée au défaut de PARN – FibroPARN

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est la forme la plus courante et la plus sévère de pneumopathie infiltrante diffuse. En dehors de la transplantation pulmonaire, aucun traitement curatif n'est disponible pour la FPI. Identifier de nouveaux traitements curatifs pour la FPI est donc essentiel. L'altération de l'homéostasie des télomères est un déterminant majeur de la fibrogenèse pulmonaire. La ribonucléase spécifique de poly(A) (PARN) est impliquée dans l'homéostasie des télomères. Des variants hétérozygotes de PARN prédits comme délétères sont observés chez 8 % des patients atteints de fibrose pulmonaire familiale. Nous émettons l'hypothèse qu'un défaut autosomique dominant (AD) de PARN entraîne une fibrose pulmonaire par altération de l'homéostasie des télomères, et qu'une thérapie ciblée pourrait prévenir la fibrose pulmonaire. Les objectifs de ce projet sont : 1) démontrer que les variants de PARN prédits délétères sont associés à un défaut AD de PARN ; 2) caractériser de l’impact du défaut AD de PARN dans le poumon humain ; 3) identifier les mécanismes biologiques reliant le défaut AD de PARN à la fibrose pulmonaire ; et 4) développer des thérapies ciblées pour la fibrose pulmonaire associée au défaut AD de PARN. Basé sur la caractérisation de l'impact des variants des patients sur l'activité télomérase, nous appliquerons des technologies de pointe à une biobanque unique d'échantillons de patients pour déchiffrer l'impact du défaut AD de PARN in vivo. Nous caractériserons ensuite l'impact de ce défaut dans deux modèles, in vitro et in vivo, de fibrose pulmonaire associée à PARN. Ces modèles seront enfin utilisés pour évaluer des thérapies ciblées, qui, si elles sont efficaces, seront testées en clinique. Notre projet, centré sur la fibrose pulmonaire associée à PARN comme modèle de fibrose pulmonaire, est le premier à proposer une démarche expérimentale complète pour aborder la physiopathologie et le traitement de la fibrose pulmonaire associée à PARN.