Ciblage in vivo de la voie Hippo par approche peptidique pour le traitement de la Neurofibromatose de type 2 – Pep-it

La Neurofibromatose de type 2 (NF2) est un syndrome de prédisposition au développement de multiples lésions des nerfs appelées schwannomes. Les patients NF2 ont une espérance de vie réduite (˜50 ans). La chirurgie, la radiothérapie et certains anti-angiogéniques montrent un bénéfice limité et associé à une morbidité et une toxicité élevées. Le développement de nouveaux traitements est donc indispensable. La NF2 est causée par l'inactivation du gène NF2 entraînant l'activation du complexe transcriptionel formé des partenaires d'interaction YAP/TAZ et TEAD, stimulant la prolifération cellulaire et la croissance du schwannome. La dissociation du complexe YAP/TAZ-TEAD représente ainsi une stratégie de choix pour traiter les schwannomes. Elle peut être réalisée par des peptides (CPP) associant une séquence de pénétration cellulaire et une séquence dissociant le complexe YAP/TEAD. Notre groupe a validé un tel peptide, qui dissocie YAP/TAZ-TEAD in vitro et inhibe la prolifération de cellules modèles de la NF2 avec une efficacité proche de celle de petites molécules actuellement en phase d'essais cliniques . Mais sa capacité à inhiber le développement de schwannomes in vivo sur un model animal doit être démontré pour en faire un candidat crédible à un futur développement clinique. Nous avons créé un consortium de 4 équipes spécialisées dans la chimie des peptides, la structure des protéines, les modèles cellulaires et animaux de la NF2. Nous proposons de combiner nos expertises pour évaluer la stabilité du peptide une fois injecté chez l'animal, à modifier le peptide pour le stabiliser si nécessaire puis à en tester l'efficacité in vivo sur des xénogreffes de schwannomes humains chez la souris. En parallèle, nous créerons de nouveaux modèles cellulaires de la NF2 à partir de biopsies chirurgicales de schwannomes humains obtenues dans le cadre d'une collaboration avec la banque de tissus de l'Hopital Cochin et les services de Neuropathologie et de Neurochirurgie de l'Hopital Pitié Salpêtrière à Paris, pour évaluer l'efficacité des peptides de manières plus exhaustive.