Analyse des expansions clonales cellulaires T dans les entéropathies immunes sévères – Clonepath

L'entéropathie immune avec atrophie villositaire réfractaire au régime sans gluten (RSG) constitue un groupe hétérogène de maladies sévères chez l’adulte qui restent mal définies et difficiles à soigner. On peut distinguer schématiquement la sprue coeliaque réfractaire (SR) au RSG et l’entéropathie autoimmune (EAI) non coeliaque. Nous avons contribué à démontrer que : i) environ 60% des SR sont des lymphomes intraépithéliaux comportant des lymphocytes immatures comportant de multiples mutations somatiques qui facilitent leur expansion et favorisent leur cytotoxicité contre les entérocytes ; ii) environ 40% des EAI sont liées à une mutation génétique constitutive favorisant l’autoimmunité. Nous émettons l’hypothèse qu’au sein des SR et EAI sans lymphome et sans étiologie identifiée, des expansions clonales T porteuses de mutations somatiques s’opposent aux mécanismes d’immunorégulation perpétuant ainsi inflammation chronique et lésions tissulaires. Grâce à notre large recrutement de patients avec entéropathies sévères (SR et AIE), notre but est d’identifier, dans l’intestin et le sang de nos patients ces expansions clonales avec mutations somatiques potentiellement capables de maintenir l’inflammation en combinant des techniques de single cell transcriptomique, génomique de séquençage longue lecture et de séquençage d'exome entier. Etudier comment ces mutations somatiques favorisent l’expansion de clones T activés impliqués dans les lésions tissulaires devrait permettre : a) de mieux comprendre les mécanismes d’autoimmunité et d’inflammation tissulaire chronique ; b) d’améliorer le traitement des cas d’entéropathies réfractaires aux immunomodulateurs en utilisant des drogues capables de cibler spécifiquement la mutation ou le clone T pathogènique ; c) d’évaluer le risque potentiel de transformation en lymphome T et d’améliorer le suivi de ces entéropathies sévères.