Role du mosaicisme somatique hépatique et hématopoïétique dans les maladies chroniques du foie et la progression vers la cirrhose – MOSACLID

Contexte :
Le mosaïcisme somatique est observé dans la plupart des tissus non tumoraux, y compris dans le foie et le sang chez l'homme. Nous souhaitons évaluer le rôle du mosaïcisme somatique hépatique et hématopoïèse clonale de signification indéterminée (CHIP) dans la progression des maladies chroniques du foie vers la cirrhose.

Méthodologie :
Dans 1750 échantillons de foie (300 foies normaux, 200 F2-F3, 200 cirrhoses sans CHC, 800 foies de patients atteints de CHC (adultes), 100 foies fœtaux et 150 foies d'enfants), nous rechercherons la mutation S22W de FOXO1 (la plus fréquente dans des données préliminaires) en utilisant la digital PCR et corrélerons les résultats avec la progression vers la cirrhose et le CHC. Nous réaliserons un séquençage d'exome ultra-profond (500X) sur une série de 150 échantillons de foie afin d'identifier de nouvelles mutations somatiques impliquées dans le mosaïcisme hépatique. En combinant la transcriptomique à cellule unique et spatiale de 15 foies positifs pour les mutations de FOXO1, nous décrypterons le transcriptome des hépatocytes porteurs de ces mutations. Pour recherche des CHIP, nous effectuerons un whole-exome des leucocytes à 200X chez 400 patients adultes (200 atteints de maladies chroniques du foie F2/F3 et 200 cirrhotiques) et les comparerons à la population générale. Nous corrélerons le CHIP avec le mosaïcisme somatique hépatique, avec les variants constitutionnels prédisposant aux maladies chroniques du foie (PNPLA3, TM6SF2, etc…) et avec la progression vers la cirrhose. Enfin, nous évaluerons l'impact de la mutation somatique S22W de FOXO1 dans des modèles murins de stéatose hépatique afin d'en déterminer les conséquences fonctionnelles.

Résultats attendus :
Nous visons à décrypter le rôle du mosaïcisme somatique hépatique et du CHIP et leurs conséquences fonctionnelles dans les maladies chroniques du foie et à identifier de nouveaux biomarqueurs pour mieux stratifier la prise en charge des patients.