Troubles neurodéveloppementaux associés à un dysfonctionnement du cilium primaire : mécanismes et traitement – NeuroCil

Les ciliopathies constituent un large groupe de maladies génétiques rares causées par un dysfonctionnement du cil primaire (CP) et unifiées par leurs caractéristiques cliniques communes affectant en particulier le cerveau, la rétine et les reins. Elles sont génétiquement hétérogènes et peuvent entraîner un large éventail d'anomalies cérébrales allant de malformations graves à des troubles neurodéveloppementaux (NDDs), notamment la déficience intellectuelle (ID), l'autisme (ASD) et l'épilepsie. La variabilité phénotypique suggère un mode d'hérédité complexe impliquant des gènes « modificateurs ». Le CP est un centre de signalisation qui joue un rôle essentiel à plusieurs étapes du développement embryonnaire du cortex cérébral (neurogenèse, migration et croissance des neurites) et pour l'activité synaptique à l'âge adulte, mais son rôle au cours du développement juvénile reste en grande partie inexploré. Un mécanisme commun aux troubles graves et légers du neurodéveloppement (ID, ASD et schizophrénie) semble être l'élagage des dendrites et des épines, un processus nécessaire à la maturation post-natale des circuits corticaux. Les partenaires du consortium ont développé des modèles de souris montrant que le dysfonctionnement du CP est associé à des défauts d'élagage dendritique/épines, à des troubles de la mémoire et à l'épilepsie. Ils ont également montré qu’un traitement médicamenteux rétablissant la fonction du CP permettait de supprimer les crises d'épilepsie et d’améliorer les troubles de la mémoire dans ces modèles.
Ce projet de collaboration, à la frontière entre recherche fondamentale et recherche clinique, vise à disséquer les mécanismes qui sous-tendent les NDDs en 1) étudiant le lien étroit entre un dysfonctionnement ciliaire, l'élagage des épines et la maturation des circuits neuronaux, tout en 2) proposant un traitement pharmacologique permettant de restaurer la fonction ciliaire, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques visant à prévenir l’atteinte neurodéveloppementale. Enfin, un défi majeur reste la nécessité d'une meilleure stratification des patients atteints de ciliopathie et présentant un risque de NDD, que nous proposons de relever en identifiant des gènes modificateurs ainsi que des biomarqueurs permettant une intervention précoce.