Exploration des biomarqueurs, des modèles expérimentaux et de la signature immunitaire pour la maladie anti-IgLON5 – BEAMS

Les encéphalites auto-immunes (EA) sont des troubles neurologiques dysimmunitaires provoquant un blocage du fonctionnement neuronal ou la mort des neurones. Elles sont caractérisées par la présence d’auto-anticorps (autoAcs) circulants, spécifiques de ces affections et servant de biomarqueurs. L'encéphalite IgLON5 est une maladie rare, récemment décrite, qui se caractérise par des troubles du sommeil et une atteinte progressive du tronc cérébral d’aspect neurodégénératif. Cette maladie présente des caractéristiques à la fois auto-immunes, comme la présence d’autoAcs anti-IgLON5 dans le sérum et le liquide céphalorachidien (LCR), et neurodégénératives, avec l'accumulation de la protéine tau dans plusieurs régions cérébrales. Bien qu’une immunothérapie précoce puisse améliorer de manière significative l’état des patients, certains ne répondent pas aux traitements et décèdent en quelques années. Il est donc essentiel de comprendre comment ces autoAcs anti-IgLON5 endommagent les neurones et de caractériser les mécanismes physiopathologiques.
L'identification des autoAcs anti-IgLON5 a stimulé les recherches, mais la physiopathologie de la maladie reste mal comprise. Ces autoAcs pourraient provoquer directement des dommages neuronaux et entraîner leur dégénérescence. IgLON5, la protéine ciblée par ces autoAcs, fait partie d'une famille de protéines membranaires essentielles à l’adhésion et à la communication entre les neurones. Lorsque les autoAcs attaquent IgLON5, ils perturbent cette communication, entraînant des dysfonctionnements cérébraux.

Le projet BEAMS vise à comprendre la dérégulation du système immunitaire dans l’encéphalite IgLON5 et à explorer les mécanismes qui contribuent à la neurodégénérescence pour permettre de développer de nouveaux biomarqueurs pronostiques et des stratégies thérapeutiques. Ce projet repose sur une approche globale comportant plusieurs axes de recherche.
1. Caractérisation de la cohorte de patients : Les cliniciens analyseront la cohorte française de patients IgLON5 en utilisant des données cliniques, d’imagerie, et les échantillons biologiques collectés au centre français spécialisé dans les EA. L’objectif est d’identifier des biomarqueurs et des caractéristiques cliniques en corrélation avec la progression de la maladie.
2. Analyse des cellules immunitaires : A partir des échantillons biologiques, les chercheurs utiliseront des technologies de pointe pour caractériser les cellules immunitaires issues du LCR et du sang des patients, en cellule unique. Cela permettra de mieux comprendre la dérégulation de l’expression génique de ces cellules et la réponse immunitaire.
3. Étude des interactions auto-anticorps-neurones : cet axe visera à identifier les partenaires moléculaires qui interagissent avec IgLON5 en utilisant des méthodes génétiques et biochimiques de pointe, chez Caenorhabditis elegans et dans un modèle de neurones humains de la maladie. Ces candidats seront ensuite validés dans le modèle humain pour comprendre comment les auto-Acs bloquent leur interaction avec IgLON5 et les conséquences de ce blocage pour les neurones.
4. Analyse transcriptomique des neurones humains : Nous étudierons les modifications du transcriptome des neurones humains exposés aux auto-Acs IgLON5, en cellule unique. Nous nous concentrerons sur la dérégulation des voies de signalisation neuronale, notamment celles associées à la pathologie tau, pour comprendre le rôle pathogène des auto-Acs au niveau moléculaire.
Cette recherche translationnelle pourrait considérablement améliorer notre compréhension de l'encéphalite IgLON5 et plus généralement le rôle du système immunitaire dans les phénomènes de neurodégénérescence. En identifiant des biomarqueurs clés de la maladie et en révélant les mécanismes physiopathologiques de la neurodégénérescence, ce projet ouvrira la voie à un diagnostic plus précoce, à une surveillance plus précise de la progression de la maladie et à des traitements personnalisés pour chaque patient.