L'hypercalcémie hypocalciurique familiale : une nouvelle cause d'amélogenèse imparfaite ? – For-Enamel

La santé orale est un déterminant important de la qualité de vie, et l'étude de maladies rares affectant la formation des dents est importante pour mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent des pathologies dentaires plus prévalentes. L’hypercalcémie hypocalciurique familiale (FHH) résulte de 3 mécanismes génétiques : mutations perte de fonction des gènes 1) CASR (calcium-sensing receptor) causant la FHH1, 2) GNA11 (G protein subunit a11) causant la FHH2, 3), AP2S1 (adaptor-related protein complex 2, sigma 1 subunit) causant la FHH3. Nous avons récemment diagnostiqué une amélogénèse imparfaite (AI) hypominéralisée dans deux familles non apparentées atteintes de FHH2, engendrant caries et usure précoce des dents. De plus, l'examen dentaire de 5 familles FHH1 et de 4 familles FHH3 a révélé une hypominéralisation de l'émail avec une susceptibilité accrue aux caries et à l’usure dentaire. Dans ce projet, nous étudierons le rôle de ces 3 protéines dans l'amélogénèse et évaluerons si les défauts de l'émail observés chez les patients FHH sont dus à l'hypercalcémie ou, également, à un effet direct de ces protéines dans la formation de la dent. Dans le WP1, nous constituerons une cohorte nationale de patients FHH (et de leurs parents non atteints) comprenant des données génétiques, cliniques et une biobanque de sang, d'urine et de dents, en nous appuyant sur les filières nationales de maladies rares OSCAR et TETECOU (Tâche 1.1). Puis nous réaliserons une analyse multi-échelle de la morphologie, de la structure et de la composition des dents humaines des familles FHH (atteintes et non-atteintes) comparées à des dents contrôles appariées selon l'âge (Tâche 1.2). Dans le WP2, nous évaluerons finement l’expression des 3 gènes d’intérêt dans le germe dentaire murin par une combinaison d’approches au niveau ARN et protéique (Tache 2.1), étudierons l'amélogénèse (Tâche 2.2) et son produit final, l'émail (Tâche 2.3), dans des modèles murins de FHH pour les trois génotypes connus, et évaluerons l’impact d’un traitement par calcimimétique sur la minéralisation de l’incisive à croissance continue dans les modèles murins les plus atteints (Tâche 2.4). Dans le WP3, nous implanterons des germes de molaires prélevés chez les souris KO ou KI à la naissance dans la capsule rénale de souris WT adultes (Tâche 3.1) et étudierions ainsi l'effet direct de la délétion du gène sur la formation de l'émail (Tâche 3.2). Ainsi, cette étude multidisciplinaire et translationnelle permettra d'affiner le phénotype des patients FHH, contribuera à l’amélioration de leur suivi et démontrera la nécessité d'inclure un dentiste dans l'équipe pluridisciplinaire en charge des familles avec une maladie génétique altérant le calcium.