Optimisation de la thérapie génique par AAV dans la leucinose – OPTIMSUD

La leucinose (MSUD ou déficit en déshydrogénase des 2-cétoacides à chaîne ramifiée) est une maladie métabolique autosomique récessive rare dont 80% des patients présentent des variants dans les gènes BCKDHA ou BCKDHB et dont le traitement reste imparfait. Le traitement diététique est difficile à suivre à vie et ne prévient pas l’apparition de difficultés neuropsychiatriques à long terme. La greffe de foie, qui ne corrige que 10 % de l'activité enzymatique totale est thérapeutique. Les faibles niveaux d'activité résiduelle requis et la présence de biomarqueurs informatifs ont incité à tester la thérapie génique (TG) AAV ciblant le foie chez des souriceaux MSUD présentant une mortalité précoce. Nous avons montré que la TG néonatale avec un promoteur ubiquitaire était curative alors que son efficacité était moindre avec un promoteur spécifique du foie. Les données de cette première étude ont des limites. 1) La dose (1014 vg/kg) utilisée pour la TG AAV avec un promoteur constitutif, n'est pas facilement utilisable chez l'homme en raison du risque potentiel de toxicité hépatique aiguë. Nos données suggèrent que cibler d’autres organes que le foie a une efficacité thérapeutique, en particulier pendant la période néonatale. 2) La TG par AAV ciblant le foie en période néonatale perd son efficacité au fil du temps en raison de la nature non intégrative de l'AAV.
OPTIMSUD vise à développer des stratégies pour résoudre les problèmes mentionnés ci-dessus. Nous allons i) développer une TG AAV innovante ciblant le muscle afin de dé-cibler le foie tout en améliorant le ciblage musculaire, pour améliorer la sécurité de la TG néonatale à haute dose (dans le modèle murin Bckdha-/-), ii) tester différents transgènes et combinaisons capside/promoteur pour réduire la dose minimale efficace et iii) appliquer la même approche au transfert de gène BCKDHB dans le modèle murin Bckdhb-/-.
Ce projet collaboratif optimisera la TG AAV pour la leucinose pour conduire à son application clinique.