Strategies d'interférence avec le processus de coagulation permettant la dissémination de bactéries pathogènes : de Shigella à Neisseria en passant par E. coli – BACTOCLOT

La bactériémie représente le stade le plus avancé des infections bactériennes, dont la prise en charge thérapeutique est souvent urgente. Cela est d’autant plus critique pour les bactériémies causées par les bactéries à Gram négatif, qui sont surreprésentées parmis les bactéries pathogènes multirésistantes prioritaires identifiées par l’OMS. Une dissémination bactérienne réussie dans la circulation sanguine nécessite que le pathogène neutralise à la fois le système du complément et celui de la coagulation. Sur la base de travaux récents et de résultats préliminaires robustes, nous proposons dans le projet BACTOCLOT, de caractériser le rôle de protéases à sérine de la famille des SPATEs, sécrétées par les bactéries à gram négatif Shigella, ExPEC et Neisseria, dans la neutralisation de la cascade de coagulation au cours de bactériémies. Nous combinerons dans ce projet des approches classiques in vitro et la microscopie intravitale permettant de suivre la dynamique de la colonisation de la circulation sanguine par ces pathogènes et le processus de coagulation. Le projet sera initialement focalisé sur le pathogène Shigella, ayant précédemment confirmé que ses SPATEs étaient capables 1/ neutraliser la cascade du complément et 2/ de cliver le fibrinogène alpha, élément central de la cascade de la coagulation. Nous avons mis en évidence la capacité d’une SPATE de Shigella (SigA) de former des fibres amyloïdes très structurées. Nous définirons dans quelle mesure cette autoassemblage module le clivage du fibrinogène alpha. L’étude des SPATEs d’ExPEC et de Neisseria sera entreprise dans une analyse compérative à la fois in vitro et in vivo par microscopie intravitale. A partir des résultats obtenus dans le projet BACTOCLOT, il sera envisagé de développer des molécules inhibant les SPATEs afin de mieux contrôler les bactériémies causées par la bactéries multirésistantes à Gram négatif.