PSTPIP1 dans l'activation de l'inflammasome Pyrine – PSTPyrin

Ce projet vise à mieux comprendre le mécanisme d'activation de l'inflammasome pyrine, encore mal élucidé. Pyrine est dérégulé dans des maladies auto-inflammatoires telles que la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) et le syndrome PAPA (arthrite pyogénique et stérile, pyoderma gangrenosum, et acnée). Nous sommes intéressés par le rôle de la dynamique du cytosquelette dans l’activation de pyrine, en mettant l’accent sur PSTPIP1, une protéine qui régule la polymérisation de l'actine et qui est mutée dans le syndrome PAPA. Nous avons développé un modèle dans lequel les mutations de PSTPIP1 liées au syndrome PAPA induisent l'activation de pyrine de manière dépendante de la polymérisation de l'actine.
Nos objectifs sont : i) de déterminer les liens entre la polymérisation de l'actine et l'activation de l’inflammasome pyrine médiée par PSTPIP1. ii) D’explorer le rôle de PIP2, un phospholipide membranaire qui interagit avec PSTPIP1. iii) D’examiner la redondance fonctionnelle entre PSTPIP1 et son homologue PSTPIP2, qui partagent le domaine F-Bar, essentiel à l’interaction avec la membrane plasmique. iv) De classer grâce à une approche à grande échelle les variants de PSTPIP1 identifiés chez les patients pour ségréger les variants bénins (polymorphismes) des variants pathogènes. v) Valider nos résultats dans des cellules primaires de patients FMF et PAPA.
Ce projet devrait améliorer notre connaissance des mécanismes physiologiques et physiopathologiques de l’inflammasome pyrine en particulier en lien avec la protéine PSTPIP1 et la dynamique du cytosquelette d’actine. De plus, il devrait améliorer le diagnostic génétique du syndrome PAPA en cartographiant de manière fine les mutations pathogènes de façon à guider les décisions thérapeutiques.